理论循证实践浅谈ccb的选择

理论 循证 实践 浅谈 CCB 的选择 二军大附属长征医院二军大附属长征医院 心内科心内科 汤晔华汤晔华 立 德 惟 长 技 卓 以 征 目录 理论 药物特点 循证 临床试验 实践 CCB的临床选择 理论 工欲善其事工欲善其事必先利其器必先利其器 CCB的重要历程 维拉帕米问世维拉帕米问世 硝苯地平问世硝苯地平问世 CCB用于治疗心绞痛用于治疗心绞痛 CCB用于治疗高血压用于治疗高血压 发现发现 CCB某些副作用某些副作用 短效硝苯地平安全性风波短效硝苯地平安全性风波 大量临床试验确定长大量临床试验确定长 效效 CCB安全性与疗效，安全性与疗效， 正式确立长效正式确立长效 CCB在高在高 血压治疗中的地位血压治疗中的地位 1962年年 1967年年 1970s 1980s 1990-1995年年 1995年年 1993-2000年年 硝苯地平氨氯地平 带正电荷的氨基侧链 非洛地平 苯磺酸氨氯地平分子结构独特苯磺酸氨氯地平分子结构独特 苯磺酸氨氯地平的化学结构苯磺酸氨氯地平的化学结构 氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响 NORVASC US PI. CH3 O O O NH2 CI O H3C O H3C NH l C6H6O3S 受体受体 氨氯地平分子氨氯地平分子 细胞膜脂质双分子层细胞膜脂质双分子层 苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在 带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并 缓慢地与钙通道受体结合与解离。缓慢地与钙通道受体结合与解离。 苯磺酸氨氯地平作用机制苯磺酸氨氯地平作用机制 Norvasc USPI Adlat CC USPI 拜新同中国产品说明书拜新同中国产品说明书 PLENDIL (felodipine) USPI 血药浓 度达峰 时间 (小时 ) 血浆 半衰期 (小时 ) 生物 利用度 (%) 苯磺酸氨氯 地平 6-12 35-50 64-90 硝苯地平控 释片 2.5-5 7 45-56 非洛地平缓 释片 2.5-5 11-16 20 苯磺酸氨氯地平药代动力学独具优势苯磺酸氨氯地平药代动力学独具优势 循证循证知其然 知其所以然 1993 TOMHS1994CAPE1996 PRAISE2000 PREVENT2002 2003 IDNT 2004 2005 2008 2008 苯磺酸氨氯地平循证之路不断发展苯磺酸氨氯地平循证之路不断发展 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative research Group. JAMA, 2002; 288: 2981-2997. 相对危险相对危险 0.5 1 1.5 P=0.28 P=0.97 P=0.12 P=0.20 脑卒中脑卒中 CHD总和总和 CVD总和总和 总死亡率总死亡率 氨氯地平更好氨氯地平更好 氯噻酮更好氯噻酮更好 赖诺普利更好赖诺普利更好 0.96 1.04 1.00 0.93 相对危险相对危险 0.5 1 1.5 P=0.02 P=0.18 P0.001 P=0.90 脑卒中脑卒中 CHD总和总和 CVD总和总和 总死亡率总死亡率 氯噻酮更好氯噻酮更好 1.00 1.10 1.05 1.15 ALLHAT主要研究结果主要研究结果 缬沙坦更好缬沙坦更好 苯磺酸氨氯地平更好苯磺酸氨氯地平更好 相对风险相对风险 0.5 1 2 Julius S et al. Lancet. 2004;363: 2022-31 主要心脏终点主要心脏终点 心脏病发病心脏病发病 心脏病死亡心脏病死亡 全部心梗全部心梗 全部充血性心衰全部充血性心衰 全因死亡全因死亡 全部脑卒中全部脑卒中 p=0.02 p=0.08 VALUE：预设终点分析：预设终点分析 *心血管死亡心血管死亡 ,非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死 ,心脏骤停行复苏术心脏骤停行复苏术 ,冠状动脉血运重建冠状动脉血运重建 , 因心绞痛住院因心绞痛住院 ,因充血性心力衰竭住院因充血性心力衰竭住院 ,致死性致死性 /非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作 ,任何新发外周血管疾病任何新发外周血管疾病 . P=0.16 累积事件发生率累积事件发生率 安慰剂安慰剂 依那普利依那普利 苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 19% P=0.10 P=0.003 15% 31 % 安慰剂 655 588 558 525 488 依那普利 673 608 572 553 529 苯磺酸氨氯地平 663 623 599 574 535 各时期存在危险性的人数各时期存在危险性的人数 0 6 12 18 24(月月 ) Nissen SE et al. JAMA 2004; 292: 2217-26 CAMELOT:氨氯地平较安慰剂减少主要终点事件氨氯地平较安慰剂减少主要终点事件 31% (苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 +/-培哚普利培哚普利 vs 阿替洛尔阿替洛尔 +/-苄氟噻嗪苄氟噻嗪 ) * P0.05 降降 低低 百百 分分 比比 (%) -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 * * * * * * * 非致死心梗非致死心梗 和冠心病死亡和冠心病死亡 心血管心血管 死亡死亡 总死亡总死亡 总冠脉总冠脉事件事件 致死致死 / 非致死性非致死性 卒中卒中 总心血管总心血管 事件和事件和 介入介入 新发新发 糖尿病糖尿病 肾损害 肾损害 Dahlof B, et al. Lancet. 2005;366:895-906. ASCOT-BPLA: 终点事件发生率终点事件发生率 复合复合 CV发病率发病率 /死亡率死亡率 CV死亡死亡 非致死性非致死性 MI 非致死性中风非致死性中风 心绞痛住院心绞痛住院 PCI/CABG 猝死复苏成功猝死复苏成功 风险比值风险比值 (95%) 氨氯地平氨氯地平 / ACEI 更好更好 ACEI / HCTZ 更好更好 0.80 (0.720.90) 0.81 (0.62-1.06) 0.81 (0.63-1.05) 0.87 (0.67-1.13) 0.74 (0.49-1.11) 0.85 (0.74-0.99) 1.75 (0.73-4.17) Jamerson K, et al. Presented at, 57th Annual Scientific Session , ACC 2008, March 31, Chicago. ACCOMPLISH : 主要终点心血管事件主要终点心血管事件 l 证据显示，苯磺酸氨氯地平为基础的降压 治疗方案在高血压治疗中具有明显 循证优 势 。 l 苯磺酸氨氯地平具有强效、平稳、持久的 高质量降压 作用，同时显著减少脑卒中和 心肌梗死的发生，并带来 更多获益 。 临床意义临床意义 实践实践 大浪淘沙始见真金大浪淘沙始见真金 Clive Rosendorff ,et al. Circulation. 2007;115;2761-2788 “ ACEI/ARB/利尿剂存在类效应利尿剂存在类效应 ,它们的作用机制和副反应存在一它们的作用机制和副反应存在一 致性；同样明确的是致性；同样明确的是 , 阻滞剂和阻滞剂和 CCB存在较大的异质性存在较大的异质性 ,不同药物差不同药物差 异很大异很大 ” 不同不同 CCB差别很大差别很大 一般情况 男性， 70岁 既往史 高血压病史 30年，冠心病史 10余年，糖尿病史 ，脑梗死史 主诉 反复发作胸闷、胸痛伴气急 10余年，加重 1周 体检 BP： 160/65mmhg，心率 92次 /分，律齐，可闻及 收缩期杂音。双肺呼吸音粗，未及干湿罗音。 双下肢中度水肿 辅助检查 UCG:全心扩大， EF:50% TC:6.1,TG:1.8,HDL-C:1.2,LDL-C:4.2， 空腹血糖： 6.0mmol/L 动态血压： 清晨血压升高（晨峰现象） 日间平均： 150/68mmhg 夜间平均： 142/60mmhg 病例讨论 诊断 原发性高血压 II级，极高危冠心病，稳定型心绞痛 心功能 III级 糖尿病 2型 脑梗死后遗症 治疗 阿司匹林 100mg qd 阿托伐他汀 20mg qd 倍他乐克 12.5mg bid 速尿 20mg bid 安体舒通 20mg bid 消心痛 10mg tid CCB 首要之选控制血压 硝苯地平控释片和苯磺酸氨氯地平降压强度一致硝苯地平控释片和苯磺酸氨氯地平降压强度一致 高质量降压：强效高质量降压：强效 VALUE: Julius S et al. Lancet. June 2004;363.;Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384 ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895906 降压幅度降压幅度 (mmHg) 5年年 4.2年年 5.5年年治疗时间治疗时间 病人数病人数 1524518102 19257 基线血压基线血压 155/88mmHg146/84mmHg 164/95mmHg -11.5 -10 -17.3 -15.2 -27.5 -25.7 赖诺普利赖诺普利 缬沙坦缬沙坦 阿替洛尔阿替洛尔 坎地沙坦坎地沙坦 -30.0 -28.1 163/92mmHg 4728 3.2年年 CASE-J 高质量降压：强效高质量降压：强效 Malacco et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2002;40:263-269. 第第 4周周 P0.008 P0.0008 P0.002 P0.03 P0.008 P0.001 SBP DBP 苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 5mg苯那普利苯那普利 10mg HCTZ 25mg卡托普利卡托普利 50mg 第第 8周周 第第 4周周第第 12周周 第第 8周周 第第 12周周 mm Hg 高质量降压：联合降压的理想选择高质量降压：联合降压的理想选择 Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72 苯磺酸氨氯地平控制清晨血压苯磺酸氨氯地平控制清晨血压 显著优于硝苯地平控释片显著优于硝苯地平控释片 患者有晨峰现象，需要 更好控制清晨血压 CCB 保护心脏 减少心血管事件 ACTIONNORDIL INSIGHT STOP-2-ASTOP-2-C ALLHAT-A ALLHAT-D INVEST CONVINCE ASCOT VALUE Syst-Eur Syst-China IDNT-pbo IDNT-Irbe CCB与对照药物收缩压差值 (mm Hg) -5 0 5 10 15 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 苯磺酸氨氯地平降压同时减少冠心病事件 冠 心 病 的 相 对 风 险 比 William J. Elliott et al. Circulation 2006;113:2763-2772 符合血压下降减少冠心病规律 的 95%的可信区间 患者需要降压同时能减少冠心病事件的 CCB 苯磺酸氨氯地平治疗 4周后 ,同安慰剂相比一 天中大部分时间心率降低 Hamada T et al. J Hypertens. 1998 Jan;16(1):111-8 . 心率心率 (/min) * * 9 11 13 15 17 19 21 23 1 3 5 7 9 50 60 70 80 90 * *P0.05 小时 患者心功能不全，交感兴奋， 需要引起交感反射作用小的 CCB 安慰剂对照组安慰剂对照组 苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 组组 预防卒中 提高生活质量 荟萃分析 : ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257) 40% 18% 16% 14% P=0.038 P=0.004 P=0.032 P=0.002 VS.安慰剂 VS.ACEI VS.ARB VS.利尿剂 / 受体阻滞剂 荟萃分析 :PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136) 脑卒中发生危险降低 (%) 荟萃分析 :ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336) 荟萃分析 :IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245) Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361. 患者有脑梗死史，选择有效减少卒中的 CCB 苯磺酸氨氯地平减少卒中证据充分 苯磺酸氨氯地平漏服后血压控制 显著优于硝苯地平控释片 老年患者，有脑梗死后遗症， 选择依从性更好的 CCB 鱼与熊掌吾欲兼得也 与其他与其他 CCB相比：不良反应更少相比：不良反应更少 苯磺酸氨氯地平迄今无药物相互作用报道 Norvasc USPI. Adlat CC USPI. PLENDIL (felodipine) USPI. 苯磺酸氨氯地平 硝苯地平控释片 非洛地平缓释片 有 相 互 作 用 的 药 物 迄今无药物 相互作用报道 受体阻滞剂 地高辛 阿卡波糖 西咪替丁 酮康唑 伊曲康唑 氟康唑 苯巴比妥 卡马西平 西咪替丁 酮康唑 伊曲康唑 红霉素 苯巴比妥 卡马西平 患者服用多种药物，选择药物相互作用