肝纤维化的中药治疗

张张 洪洪肝 纤维化的中药治疗主要内容主要内容n 肝纤维化定义n 肝脏的解剖学n 病因学 n 药物研究n 靶向给药n 总结肝纤维化定义是肝损伤持续存在、组织发生修复反应时因细胞外基质（ ECM）合成、降解与沉积不平衡引起的病理过程是慢性肝病重要的病理特征。肝脏内细胞细胞、细胞基质、基质介质间相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及发展 肝脏的解剖学肝表面包着一层浆膜 ,将整个肝脏分隔成几十万个结构基本相同的肝小叶肝小叶（ hepatic lobule）是肝的基本结构和功能单位，呈多角棱柱状，长约 2mm 宽约 1mm，中央静脉贯穿小叶长轴中心，成人肝有 50万 100万个肝小叶肝脏的解剖学肝小叶组成： 由肝 实质性细胞 与 非实质性细胞 组成 实质性细胞： 肝细胞 非实质性细胞： 内皮细胞、肝巨噬细胞、贮脂细胞、陷窝细胞 以及 胆小管、窦间隙组成 由于上述 4种非实质性细胞存在于血窦中，也称为血窦细胞肝脏的解剖学肝细胞（ hepatocyte）是肝唯一的实质性细胞，是肝内数量最多、体积密度最大的细胞群。是构成肝小叶的最主要成分肝细胞以中央静脉为中心呈放射状排列，单排肝细胞组成立体的板状结构称为肝板肝脏的解剖学肝血窦（ hepaticsinusoid）位于肝板之间，互相吻合成网状管道，窦壁由有孔 内皮细胞 组成，肝 巨噬细胞（枯否细胞） 附着于血窦内皮上。内皮细胞与肝细胞之间有一狭小间隙，宽约 0.4m ，称 窦间隙 或 Disse间隙 ，间隙内有 贮脂细胞 ，血窦内还有一种大颗粒淋巴细胞称为 陷窝细胞肝脏的解剖学巨噬细胞 (macrophages)即枯否氏细胞、 kupffer细胞位于血窦内，其内吞 (吞噬、吞饮 )功能很强。不断内吞血液中的多种物质。它是机体肿瘤监视功能中重要的组成成分，具有识别瘤细胞特异抗原以及抑制和杀伤瘤细胞的作用肝脏的解剖学贮脂细胞（ fat storing cell FSC）亦称星状细胞（ hepatic stellate cell HSC）、 ito细胞 贮脂细胞的功能及其生理病理意义的研究受到重视。它的重要功能之一是贮存维生素 A，另一重要功能是合成胶原，它和肝纤维化增生性病变的发生和发展有密切关系 病 因 学细胞水平肝细胞kupffer细胞内皮细胞FSC细胞肝纤维化ECM生长因子细胞因子化学因子细胞间质分子水平影 响 因 素肝细胞损伤是肝纤维化的重要启动因素1）产生的脂质过氧化产物激活 FSC2) 释放某些促有丝分裂因子促进 FSC增殖肝脏受损， kupffer细胞被激活，释放一些可溶性细胞因子，例如转化生长因子（ TGF- ）、白细胞介素因子（ IL）、血小板衍生生长因子（ PDGF）以及肿瘤坏死因子 (TNF)等，这些细胞因子作用于 FSC 对肝纤维化形成起间接作用FSC能合成和分泌 ECM及一定量的胶原及酶，在肝脏受损时， FSC大量增殖，表达FSC发生变化，合成和分泌过量 ECM成分，而胶原及酶合成减少，导致 ECM过量沉积形成肝纤维化肝脏 ECM主要由胶原蛋白、结构蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白（即胶原和非胶原成分） 4种成分构成，其中对纤维化的形成和进展起主要作用的是胶原蛋白的代谢障碍药物研究动物模型细胞模型模型药物研究治疗药物西 药中 药药物研究动物模型化学性肝纤维化免疫性肝纤维化酒精性肝纤维化营养性肝纤维化胆总管结扎致肝纤维化血吸虫性肝纤维化细胞模型体外分离 FSC 体内造模后分离 FSC通过上述方法再实施加药物观察药物研究治疗包括一般治疗（劳逸结合）、饮食治疗、心理治疗、病因治疗及抗肝纤维化治疗（包括中医治疗、西医治疗、中西医结合治疗）。值得注意的是，病因治疗固然是本，但是病因治疗并不能完全代替抗肝纤维化治疗，对于慢性肝炎肝纤维化的治疗，目前尚无理想的药物。总体来说，目前临床上使用的抗肝纤维化的药物很少，大多处于研究阶段药物研究研究抗肝纤维化药物主要从以下几方面着手：1保护肝实质细胞，减少其损伤2作用于各种影响细胞外基质含量的细胞因子 和酶3作用于肝非实质细胞4肝细胞凋亡与基因调控剂 药物研究中药治疗中医中药治疗慢性肝病，常显示特有的优越性，而许多器官的慢性炎症或增殖性病患，多与纤维化有关，中药治疗该类疾病的有效作用同其抗肝纤维化关系密切 药物研究丹 参丹参治疗肝纤维化的机制可能是保持肝细胞功能，抑制炎症反应，抑制胶原合成，促进胶原分解等多个环节，能降低实验性肝纤维化大鼠肝内 、 型胶原 mRNA水平，主要是减少肝内 、 型胶原基因转录黄 芪黄芪的抗肝纤维化作用可能与其调节免疫反应有关，可以明显减少大鼠免疫性肝纤维化总胶原及 、 、 型胶原在大鼠肝脏的病理沉积，降低胶原蛋白量药物研究冬虫夏草是一种免疫调节剂 a提高吞噬细胞或枯否细胞的吞噬活性，从而增加毒性物质的清除，抑制可致纤维化细胞因子的释放和 FSC的激活，最终抑制胶原的合成与分泌b增加肝脏胶原酶 mRNA的表达，抑制 、 型前胶原基因表达，促进 、 型胶原的溶解或抑制其产生药物研究药物研究苦参 茯苓两种中药均能降低肝组织 TIMP-1的表达，但两种药物对 MMP-1的表达无明显影响。提示这些药物主要是通过下调肝组织中 TIMP-1的表达而相对降低 TIMP-1 MMP-1比值来促进 ECM 降解从而发挥抗肝纤维化作用的药物研究柴胡、 红花、 川芎主要是通过下调肝组织中 TIMP-1的表达而相对降低 TIMP-1/MMP-1来促进 ECM降解发挥抗肝纤维化作用。同时均对 HSC的增殖有抑制作用3种中药发挥抗肝纤维化的作用机制可能是通过减少 TGF-B1及 PDGF的表达而抑制 HSC增殖活化 ,从而下调 TIMP-1 /MMP-1从而促进细胞外基质降解 ,减少其沉积药物研究水蛭素可以通过下调肝脏结缔组织生长因子 mRNA的表达 , 抑制肝脏细胞外基质异常增生而发挥抗肝纤维化作用姜黄素有明显的抗 CCl4诱导的大鼠肝纤维化效应 ,其抗肝纤维化的机制与 PPAR-C配体激活 PPAR-C表达的同时抑制 NF-JB的活性有关药物研究藤茶总黄酮对实验性肝纤维化大鼠有较好的防治作用 ,其作用机制可能与降低血清及肝组织内 TGF-B1有关羧甲基茯苓多糖 (CMP)对肝纤维化大鼠模型肝组织细胞 TGF-B表达具有明显抑制作用 ,能下调Smad3的表达、上调 Smad7的表达 ,对 TGF-B-Smad系统具有较好的调节作用药物研究熊果酸能明显改善肝纤维化大鼠的肝脏组织结构 ,减轻肝纤维化 ,其抗肝纤维化的机制可能与降低 TGF-B1表达、抑制肝星状细胞 (HSC)的激活有关红景天苷可能通过调节 Rho-ROCK信号传导通路 , 减少肝脏胶原纤维的合成与沉积 ,有效干预 CCl4诱导的大鼠肝纤维化药物研究大黄素在体外对于大鼠肝星状细胞 (HSC)-T6的增殖和细胞外基质合成均具有明显的抑制作用 ,可能是其抗肝纤维化的机制之一芦荟大黄素可通过降低肝组织中TGF-B1、 TIMP-1、 型胶原的表达 ,抑制 Smad2基因的表达并促进 Smad7的表达而发挥抗肝纤维化作用药物研究其 他甘草甜素： 能降低肝纤维化动物模型 、 型胶原 mRNA的基因表达等汉防己甲素： 抑制成纤维细胞和 FSC的生长增殖、胶原的合成、抑制 、 、 型胶原基因表达，抑制 TIMP-1mRNA表达苦参碱： 保护肝细胞膜，抑制纤维化因子的释放，调控 FSC的功能水飞蓟素： 清除体内活性氧，维持细胞膜的流动性，促进肝细胞蛋白质的合成，促进肝细胞的修复，再生三七总皂苷： 具有抑制肝脏胶原纤维合成与沉积的作用 ,从而有利于减慢肝纤维化的进程当归、桃仁、柴胡、泽兰、三七等及复方靶向给药指载体将药物通过局部给药、胃肠道给药、全身血液循环给药而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统凡能将治疗药物专一性地导向身体所需发挥作用的部位（靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂称靶向制剂 (targeting drug system,TDS)靶向给药被动靶向制剂按靶向性原动力分为 主动靶向制剂物理化学靶向制剂被动靶向制剂依据机体不同生理学特性的器官 (组织、细胞 )对不同大小的微粒不同的阻留性，采用各种载体材料制成的各种类型的胶体或混悬微粒制剂即载药微粒被单核 -巨噬细胞摄取（吞噬），通过正常生理过程运送到肝、脾等器官而实现靶向的制剂乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体主动靶向制剂是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集的制剂。如：修饰成前体药物、连接特定配体、避免被巨噬细胞摄取，防止在肝部浓集，改变微粒在体内的自然分布而达到特定的靶部位物理化学靶向制剂用物理或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效磁性靶向制剂栓塞靶向制剂热敏靶向制剂pH敏感靶向制剂靶向给药中药靶向制剂通常是指用载体、配体、抗体或其他物理化学手段将中药中提取的有效成分、有效部位通过全身血液循环给药而选择性地浓集于靶组织、靶器官或细胞内结构的制剂靶向给药肝脏疾病 (肝炎、肝纤维化、肝癌等 )是临床上的常见病和多发病 ,目前主要靠药物分子