第五讲免疫应答与调节

免 疫 应 答一、免疫应答 （ immnue response)概要n 指机体受到抗原刺激后，体内免疫活性细胞对抗原分子的识别及随后的活化、增殖、分化并产生免疫学效应或失去活化潜能的全过程，既可表现为免疫应答，排除异己抗原成分，亦可表现为特异性无应答状态，即免疫耐受（ immunological tolerance)（一）免疫应答的类型n 机体对抗原是否产生效应：正免疫应答： 免疫活性细胞在识别抗原后，被活化并产生免疫效应细胞和效应分子，表现出免疫生物学效应负免疫应答： 某些特定条件下，免疫活性细胞对抗原识别后被诱导处于不活化状态，即免疫耐受n 参与免疫应答的细胞种类及发挥效应的机制体液免疫应答： 指 B细胞接受抗原刺激后，增殖、分化为浆细胞，产生、分泌抗体，抗体存在于各种体液中，发挥效应作用细胞免疫应答： T细胞接受抗原刺激后，增殖分化为效应细胞，由效应细胞直接杀伤靶细胞或分泌细胞因子，诱生炎症反应，以达到清除靶细胞的目的n 抗原进入机体的次数初次免疫应答： 抗原第一次进入机体引起的免疫应答再次免疫应答： 机体再次接受相同抗原刺激后，诱生的应答n 抗原来源、作用和组成成分的不同特异性免疫应答 （获得性免疫）非特异性免疫应答 （天然免疫、固有免疫 innate immunity）n 效应结果生理性免疫应答： 机体识别自己清除异己，把入侵的异己成分排除，重新恢复机体内环境的平衡和稳定病理性免疫应答： 机体排除异己的作用，会涉及机体自身的正常成分或功能，造成自身组织或功能的病理性损伤（二）免疫应答的特征n 识别 “自己 ”和 “非己 ”n 特异性n 记忆性n MHC限制性： CD4+ MHCCD8+ MHCn 主要组织相容性抗原 (MHC)分子n 分为 MHC 类和 MHC 类分子，在分子的结构和功能上有高度的同源性n 它们都可以与抗原多肽形成复合物并在细胞表面表达，将 T淋巴细胞激活n MHC 类分子几乎表达于所有的细胞表面，呈递抗原至 CTL细胞n MHC 类分子只表达于免疫细胞上，呈递抗原至Th细胞（三）免疫应答的过程：（感应阶段、 反应阶段、 效应阶段）n 感应（抗原识别）阶段： 指抗原进入机体后，经克隆选择，被具有相应抗原受体的 T、 B细胞特异识别的阶段。感应阶段主要发生两个重要事件：* 抗原的加工和提呈* T、 B细胞特异识别抗原抗原的加工： 将抗原分子分解成能与 MHC分子形成复合物的抗原多肽的过程抗原提呈：抗原提呈细胞将抗原加工、处理、降解为多肽片段，并与 MHC分子结合为多肽 -MHC分子复合物，转移到 APC的胞膜表面与 T细胞表面的TCR结合，成为 TCR-抗原肽 -MHC分子的三元体，被 T细胞识别的全过程抗原的加工和提呈抗原呈递细胞 专职抗原呈递细胞： 巨噬细胞，树突状细胞， B淋巴细胞。加工抗原，和主要 MHC形成复合物，携带它们经淋巴循环进入淋巴结，在那里将抗原呈递给原 T细胞 非专职抗原呈递细胞 ： 某些内皮细胞和上皮细胞，具有和专职抗原呈递细胞相似的功能 抗原提呈细胞1.外源性抗原外源性抗原外源性抗原 (如病原微生物、异种蛋白等 )被抗原提呈细胞通过 吞噬、吞饮和受体介导的内吞作用由胞浆包裹摄人胞内称为内体，内体与溶酶体(1ysosome)融合。抗原在溶酶体酶作用下，被降解成长度为 13 18个氨基酸残基的免疫显性肽段并与内质网中新合成的 MHC- 分子的抗原结合槽结合为 Ag肽 - MHC- 分子的复合抗原，表达在 APC细胞表面，供 CD4+细胞识别的过程。2.内源性抗原内源性抗原内源性抗原是指肿瘤细胞、病毒感染细胞等自行合成的肿瘤抗原或病毒蛋白，在胞浆蛋白酶体酶的作用被降解成长度约为 8-13个氨基酸残基的免疫显性肽段，进入内质网，在内质网中与新合成的MHC- 分子的抗原结合槽结合成 Ag肽 -MHC- 分子复合物，表达在肿瘤细胞或病毒感染细胞表面供CD8+细胞识别。（二） T、 B细胞特异识别抗原机体免疫系统存在着为数众多的、具有不同抗原受体的抗原特异性 T细胞和 B细胞，它们能够对进入机体的各种各样抗原作出相应的特异性识别。 T细胞的抗原受体 TCR与 B细胞的抗原受体 BCR识别抗原的方式不同： TCR必须识别由 APC提呈的抗原肽 -MHC分子复合物，并显示 MHC限制性 ； BCR可直接识别天然抗原分子表面的相应半抗原表位， 且不受 MHC限制 。反应阶段也称增殖分化阶段。 是指 T、 B细胞特异性识别抗原后，在多种细胞间粘附分子协同作用下被活化，增殖、分化，产生效应物质的阶段。该阶段 T、B细胞的激活均需接受双信号刺激。TCR或 BCR对抗原的特异性识别双信号协同刺激信号初始初始 T细胞活化需双信号示意图细胞活化需双信号示意图n n n T细胞 APC/靶细胞TCR Ag肽 MHC分子CD4VCAM-1LAF-3CD2VLA-4CD28LAF-1B7ICAM21双信号刺激导致 TCR或 BCR出现适度交联，并在多种膜分子如 CD3、 CD4、 CD8、或 Ig/Ig、 CD21等的参与下，使胞外刺激信号越过细胞膜传入细胞内，诱发一系列胞内酶的磷酸化和去磷酸化，启动胞内多条信号转导途径（如磷脂酰肌醇途径、丝裂原活化的蛋白激酶途径等），促使转录因子（如 NF-B、 NF-AT等）转位入细胞核，开启有关细胞因子基因、细胞因子受体基因和原癌基因并表达其产物。激活状态的的 T或 B细胞在这些基因产物的作用下即进入增殖、分化阶段，进而形成免疫效应 T细胞和浆细胞。 效应阶段效应阶段也可称抗原异物清除阶段（在病理免疫中是组织损伤阶段）。是指免疫效应细胞或效应分子发挥效应清除抗原的阶段 。 二、 T淋巴细胞介导的细胞免疫n T淋巴细胞对抗原的识别与应答是由成熟的初始 CD4 Th1细胞（也称 TDTH）和 Tc细胞（或CTL） 介导的。它们被抗原激活后，增殖分化为效应 T细胞（或称致敏 T细胞）在清除抗原中发挥重要作用，称这类免疫为细胞（介导的）免疫（ cell-mediated immune）。（一） Th1细胞介导的细胞免疫应答过程APC Th1提呈抗原B7 CD28MHC- 分子 AgTCR活化IL-2RIL-2Th1增殖分化aTh1Th1maTh1效应 Th1的效应作用 释放细胞因子引起以巨噬细胞浸润为主的炎症反应迟发性超敏反应，在宿主抗胞内病原体感染中起重要作用。 集聚单核巨噬细胞和 NK细胞到抗原所在部位。 激活单核巨噬细胞和 NK细胞等成为最终的效应细胞。 扩大免疫队伍，放大免疫效应：活化巨噬细胞分泌 IL12促使 Th0分化为 Th1。 （二） T细胞介导的细胞免疫应答过程Tc靶靶ThTcTc记忆记忆 CB7CD28溶解靶溶解靶 CIL-2Ag- MHC-AgIL-2R穿孔素穿孔素TCRTCR Ag- MHC-效应 Tc溶解靶细胞效应n 效应 Tc细胞首先识别靶细胞表面的 Ag-MHC-I类分子并与之结合，用以下机制杀死靶细胞：（ 1）释放穿孔素 溶解靶细胞。（ 2）释放颗粒酶使靶细胞 DNA断裂。（ 3）诱导靶细胞凋亡。（ 4）释放 TNF杀伤靶细胞。细胞免疫释放淋巴因子与靶细胞结合（激活溶酶体酶）抗原吞噬细胞（处理）效应 T细胞记忆细胞感应阶段反应阶段效应阶段增殖分化T细胞发挥免疫效应二次 应答（三）细胞免疫应答的生物学意义（一（一 ）生理意义）生理意义1抗感染抗感染 主要清除胞内感染的病原体。主要清除胞内感染的病原体。 2. 抗肿瘤抗肿瘤 其机制包括其机制包括 Tc细胞的特异性杀伤作用、细胞的特异性杀伤作用、CD4Th1细胞释放的细胞因