PPI的临床应用进展PPT课件

PPI的临床应用进展的临床应用进展一、一、 PPIs的作用机理的作用机理正常人空腹正常人空腹 24小时胃液分泌量小时胃液分泌量 1.5-2.5L 胃内 pH： 0.9-1.5HCI胃液酸度日变化曲线胃液酸度日变化曲线胃液酸度中位数（mmol/L）早餐 午餐咖啡 茶晚餐夜点时间（小时）壁细胞粘液主细胞腺腔上皮细胞盐酸和胃蛋白酶活性壁细胞的结构活性壁细胞的结构MitochondriaTubulovesiclesCanalicular MembraneBasolateral MembraneCanaliculus1973 Forte and Sachs:Detection of proton pumpStimulation of the Proton PumpACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.分泌小管线粒体管泡膜循环静态 激活盐酸Proton Pump Inhibition: The Final Common PathwayACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.质子泵的结构质子泵的结构1 2 3 4 5 6 7 8 9 10107158303353792 833 8539459631014ATPATP = adenosine triphosphate.弱碱性 PPIs聚积于胃壁细胞（分泌强酸小管）次磺酰胺 半胱氨酸残基上的巯基H+， K+-ATP酶（ 亚基）共价二硫键使 H+， K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌PPIs的作用及作用机制Guido N.J. Tytgat. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(suppl 1):S29-S331. 均为弱碱性药物。2. 均为前体药物(prodrugs),需在体内激活。3. 从血液进入壁细胞 , 聚集在泌酸的壁细胞小管 ,并在酸性环境中通过质子催化过程 (产生亚磺酰胺或次磺酸 )而激活。4. 活性药物通过共价键与H+,K+-ATP酶细胞外侧domain的 813半胱氨酸残基的巯基结合，从而抑制H+,K+-ATP酶的泌 H+作用。二、第一代二、第一代 PPIsOMEPRAZOLELANSOPRASZOLEPANTOPRAZOL不良反应不良反应l 高胃泌素血症- 肠嗜铬样细胞过度增生- 壁细胞增生- 潜在微小类癌形成尚无临床证据显示长期抑酸治疗可增加类癌发生的危险l 增加细菌过度生长的危险l 影响维生素 B12的吸收给药时间给药时间给药时间对 24小时抑酸效果有明显影响 l 奥美拉唑（ 20mg）- 晨起服用，胃内 pH 3约 14小时- 夜间服用，胃内 pH 3约 9小时l 兰索拉唑（ 30mg）- 晨起服用的抑酸效果较夜间服药更强Chiverton et al. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:103-111Mignon et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7(suppl 1):37-40夜间酸反跳夜间酸反跳奥美拉唑或兰索拉唑一天两次给药仍出现夜间酸反跳对细胞色素对细胞色素 P450同工酶系统的依赖同工酶系统的依赖l依赖肝脏细胞色素 P450（ CYP 2C19和CYP 3A4）进行代谢和清除，与其他药物有显著相互作用lCYP 2C19基因多态性导致该同工酶活性及第一代 PPIs代谢的表型变异起效较慢起效较慢l第一代 PPIs只有在多次给药后，才能发挥其最大抑酸作用lGERD症状缓解较慢三、新一代三、新一代 PPIs特性特性1.可不同程度克服第一代 PPIs局限性2.新一代 PPIs的代表药物为 :(1)雷贝拉唑 (Rabeprozole)(2) 埃索美拉唑 (Esomeprazole)雷贝拉唑雷贝拉唑Rabeprazole(波利特）波利特）雷贝拉唑基本特性雷贝拉唑基本特性1.作用部位药物浓度高雷贝拉唑（ RAB)与奥美拉唑 (OME)在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较 10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(幼稚 ,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(幼稚 ,OME) 10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(成熟 ,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-3=10(成熟 ,OME)雷贝拉唑（ RAB)与奥美拉唑 (OME)在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较由于 RAB和 OME的 PKa不同，在幼稚和成熟壁细胞中 RAB聚积均较 OME高 10倍治疗比壁细胞成熟 幼稚RAB： pKa=5.0 OME： pKa=4.0New parietal cellsIntracellular pH = 1pH gradientOld parietal cells Intracellular pH = 5Parietal CellsActivation of PPIProportion of PPI molecules activated vs. non-activatedRabeprazolpKa = 5Other PPIspKa = 3PPIs: Inhibition of Proton PumpBesancon M et al. J Biol Chem. 1997;272:22438-22446.66100100雷贝拉唑基本特性雷贝拉唑基本特性2。个体差异性小细胞色素细胞色素 P450酶酶黄素加单氧酶同工酶乙醇脱氢酶醛氧化酶单胺脱氢酶 (MAO)氧化还原活性由位于含铁血红素活性中心的铁 卟啉介导，其结合物在 450nm处有最大吸收峰Drug-R CYP+ O2 Drug-OR + H 2ONADPH NADP很多细胞色素很多细胞色素 P450酶均有多态性：酶均有多态性：如如 CYP2C19家族 : CYP 2亚家族 : CYP 2C酶个体： CYP2C19基因定位：第 10染色体 q24.1-q24.3基因点突变 : m1,m2DNA序列中单一碱基对突变序列中单一碱基对突变（ 681G