阿维A及其在皮肤科的应用ppt课件

阿维 A及其在皮肤科的应用中国医学科学院皮肤病研究所 孙建方 历 史 一、20世纪 40年代的研究认为维生素 A是维持人体某些生理功能不可缺少的生命元素，并开始用来治疗某些角化性皮肤病，例如维生素 A缺乏症、毛发红糠疹、毛发苔藓等。虽然有一定疗效，但所用剂量超出正常生理需求量（ 30005000U/d） 的 2060倍，引起了维生素 A过多的副反应，这也促使了对维生素 A类药物的研制，并希望找到有更大疗效且安全性高的药物。至 1968年 Roche 实验室对维生素 A的化学结构进行了改造，产生了 1500余种的新产品，于 1970年对多种维生素 A的衍生物进行了临床研究，开发出了多种维 A酸类药物用于临床，改变了皮肤科的临床治疗现状。也是皮肤科治疗上的一次革命。二、维甲酸分类 目前可将维甲酸分为三代：第一代：1.全反式维甲酸（ All-trans-retinioid Acid,tretinoin）2.13-顺维甲酸 (Isotretinon,Accutane)第二代：1. 阿维 A酯（ Etretinate,Tigason）2. 阿维 A(Etretin,Neotigason,Acitretin)第三代：1.芳香维甲酸已酯（ Arotinoid ethyl ester）2. 阿达帕林（ Adapelene）3. 他扎罗汀（ Tazarotene）4.Arotinoid Ro-15-0778三、维甲酸的治疗指数 治疗指数是指空腹给维甲酸引起维生素 A过多症的每日最低量与引起 50%乳头瘤消退的维甲酸量之比。主要反映药物的疗效与毒性间的关系。表 1 几种维甲酸药物的治疗指数比较 维甲酸 高 VitA症（ mg/kg ） 抗乳头瘤作用（ mg /kg） 治疗指数 全反式维甲酸 80 400 80/400=0.213-顺维甲酸 400 800 400/800=0.5阿维 A酯 50 25 50/25=2.0阿维 A 100 50 100/50=2.0莫维 A胺 100 50 100/50=2.0芳香维甲酸已酯 0.1 0.05 0.1/0.05=2.0 可见全反式维甲酸的治疗指数最低，而第二代及第三代维甲酸的治疗指数比全反式维甲酸高出 10倍。四、维甲酸的作用机理 1、影响细胞的增殖和分化： 调节表皮角质形成细胞的终末分化，使其平均体积减少，降低角质层的粘聚力，损伤其渗透屏障作用，使皮肤失水增加，同时可抑制角质形成细胞的增殖。 2、免疫调节作用： 对体液免疫及细胞免疫均有影响，低剂量有免疫刺激作用，高剂量有免疫抑制作用，可辅助抗体产生，增强同种异体移植反应，增加皮肤中朗格汉斯细胞数目，并能抑制淋巴细胞增殖。 3、抑制皮脂腺分泌： 可使皮脂腺的基底细胞成熟过程延长，皮脂腺细胞数目减少，皮脂腺中增殖细胞的比例下降，导致皮脂合成减少。 4、抗炎作用 ： 可使中性粒细胞游走受到抑制，能损伤单核细胞的功能，抑制花生四烯酸及其代谢物的产生，抑制中性粒细胞产生白三烯及氧化物阴离子，阻碍溶酶体的释放。并能抑制皮肤中胶原酶及明胶酶的产生。 5、抗增生及抗肿瘤作用： 抑制皮肤中鸟氨酸脱羧酶的活性，减少聚胺的产生，使其具有抗增生的作用，增加细胞的修复能力，影响某些化学致癌物及 X线、紫外线引起肿瘤转移过程，也具有抗癌作用。 6、抗黑素作用： 可抑制酪氨酸酶活性，减少黑素形成，降低黑素在角质形成细胞中的转移过程。 五、阿维 A的药代动力学特点 口服阿维 A 50mg， 其达峰浓度 300400g/ml， 达峰时间 34小时。平均生物利用度 72%（ 3695%），随食物同服，可明显增加其生物利用度。与血浆蛋白的结合率达 98%以上，该药为非脂溶性，体内不易蓄积，一次口服后半衰期仅 2小时，多次给药的半衰期为 5060小时。 该药通过同分异构化作用，转化成 13-顺阿维 A， 原药及异构体进一步通过侧链分解及葡萄糖醛酸化作用而被代谢，推测长期服药停药后的 36天内， 99%以上的药物可被排泄，药物的血浆浓度降至到可检的敏感性（6ng/ml） 以下。本药主要通过肾及胆汁排泄。 值得注意的是部分患者体内的阿维 A可转化为阿维 A酯，应注意其药代动力学特点。与阿维 A酯相比，阿维 A的药代特点是生物利用度高，达 72%（ 3695%），半衰期短 5060小时，不易在组织内蓄积。六、临床应用 阿维 A主要用于治疗：角化性皮肤病等。各型银屑病、1、阿维 A单疗治疗银屑病： Berbis 采用双盲试验给予 58例寻常型银屑病患者口服阿维 A 30mg/ d， 治疗 6周，患者的 PASI积分平均下降了 67%。 Lassus 对 17例寻常型银屑病患者口服阿维A 25 mg/d， 疗程 8周， PASI积分下降 80%，而对照组则下降 30%。发现治疗组 84%患者皮损消退明显，对照 组为 80%，二者疗效相当。 多位作者对红皮病型银屑病采用 1050 mg/ d的方案治疗，疗程 68周，临床 治愈率达 80%以上。 Lassus给予 66例掌跖脓疱型银屑病患者 30 mg/ d的阿维 A治疗 12周，所有患者皮损有90%的消退。 Kragblle给予泛发性脓疱型银屑病患者口服阿维 A 40 mg /d， 8周， 75%的患者 PASI积分明显改善。 2、阿维 A的联合应用治疗银屑病 阿维 A合并 PUVA 一项阿维 A+PUVA与安慰剂 +PUVA对照观察，结果表明治疗组皮损清除时间为 47.8天，对照组为 65.4天，完全消退患者治疗组为 94%，对照组为 65%（ 10周），刺激不良反应，治疗组为 13.7%，对照组为 19.9%。 Ruzicka完成的一项为期 8周的对照性研究，治疗组口服阿维 A 35mg/d+UVB治疗寻常型银屑病，结果有大于 75%皮损好转的患者占 60%，而对照组安慰剂 +UVB， 仅有 24%的患者达到这个程度。阿维 A除可与 PUVA及 UVB联合应用外，还可与皮质激素外用等同进合应用，主要达到提高疗效、减少用药剂量、减少不良反应目的。 3、阿维 A治疗角化性皮肤病： lauharanta采用阿维 A 30mg/d ,2月后改为1030mg/d， 治疗 17毛囊角化病，疗程 4月，最终 3 例痊愈， 7例明显改善， 3例中度改善。 Bruckner治疗 8例严重常染色体隐性遗传性鱼鳞病，首服阿维 A 35mg/d， 1月后改为1050mg/d（ 根据疗效增减），疗程 4个月，结果 3例痊愈， 3例明显改善， 2例中度改善 。 同样采用阿维 A 0.5mg/kg/d治疗 3例弥漫性掌跖角化， 4月后取得中度改善。此外阿维 A还可用于毛发红糠疹、汗孔角化症、毛发苔藓、可变型红斑角化症等角化性皮肤病。4、阿维 A治疗其他皮肤病： Laubery治疗了 59例扁平苔藓，口服阿维 A 30mg/d， 疗程 24周，结果 45 例明显好转。 Ruzicka初用阿维 A 50mg/d， 治疗 20例皮肤红斑狼疮，疗程 13周，结果 8例痊愈， 7例明显改善， 5例疗效不明显。 其他病种包括天疱疮、疱疹样皮炎、 Grover 病、硬萎、皮肤乳头瘤病、大