胡国新《临床药理学》12第十二章退行性疾病的药物治疗2

第十二章第十二章 退行性疾病的药物治疗退行性疾病的药物治疗 第一节第一节帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病n 英国， J Parkinson， 1817年。n 又称震颤麻痹，是中年以后发病，以静止性震颤、肌强直、运动徐缓为主要表现的一种常见的神经系统变性疾病。n 本病多发生在 50岁以后，约 3/4患者起病于 50 60岁之间，病理机制1.黑质纹状体 DA能神经元变性坏死DA（ 5HT 、 GABA） 锥体外系DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹）DA Ach 不 自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach（组胺）（ ）（ +）3.毒物：甲苯四氢吡定（ MPTP），有机合成中一种常用的化学原料。MPTP MPP+（ 神经毒性） 致 DA神经变性坏死MAO-B2.氧化应激：DA被 MAO代谢产生氧自由基DA O2-， OH 加重震颤麻痹症状MAO-B 抗震颤麻痹药分类抗震颤麻痹药分类(一一 )拟多巴胺类药拟多巴胺类药 1.多巴胺前体药：左旋多巴多巴胺前体药：左旋多巴2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、 苄丝肼苄丝肼3.单胺氧化酶单胺氧化酶 MAO-B 抑制药抑制药 ：司来吉兰：司来吉兰4.COMT 抑制药抑制药 ： 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋5.多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药 ：溴隐亭、：溴隐亭、 利修来得利修来得 、 培高培高利特利特 、 罗匹尼罗和普拉克索罗匹尼罗和普拉克索 、 阿扑吗啡阿扑吗啡 6.促多巴促多巴 胺胺 释放药释放药 ：金刚烷胺：金刚烷胺(二二 )中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯海索（安坦）、 苯扎托品苯扎托品、卡马特灵（开马君）、卡马特灵（开马君）左旋多巴作用与机制 多巴胺的前体 ,通过多巴脱羧酶转化为多巴胺。进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的 1% ：造成不良反应；影响疗效。外周脱羧酶抑制剂： 卡比多巴； 苄丝肼多巴脱羧酶的辅基：维生素 B6。信尼麦（ sinemet,心宁美）：左旋多巴：卡比多巴 =10： 1（ 100mg： 10mg）复方苄丝肼（美多巴， Madopar）：左旋多巴：苄丝肼 =41 （ 100mg25mg ）【 体内过程 】n 口服吸收迅速：小肠芳香族氨基酸的 主动转运 系统。n 生物利用度 ：胃排空延缓，胃酸过高，高蛋白饮食。n 0.5-2 h达峰， t1/2约 1-3 h 对多数患者有效对多数患者有效 ,不论年龄、性别和病程长短；不论年龄、性别和病程长短；对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效；改善肌肉僵直及运动困难效果较好改善肌肉僵直及运动困难效果较好 ,对肌震颤效对肌震颤效果较差，对痴呆效果也不明显；果较差，对痴呆效果也不明显； 显效慢显效慢 ,1-6个月显示最大疗效；随用药时间延个月显示最大疗效；随用药时间延长，疗效逐渐下降（长，疗效逐渐下降（ 3-5年）年） -wearing off临床应用临床应用 治疗各种帕金森病治疗各种帕金森病不良反应不良反应 1 胃肠反应胃肠反应 80% ，恶心呕吐最常见，恶心呕吐最常见 ,消化性溃疡慎用消化性溃疡慎用 .胃肠道及化学感受区胃肠道及化学感受区 D2受体激动。多潘立酮受体激动。多潘立酮2 心血管反应心血管反应 30%可出现体位性低血可出现体位性低血压压 ,心律失常心律失常 .-早期外周早期外周 DA3 运动过多症：不自主的异常运动。运动过多症：不自主的异常运动。 2年以上发生率达年以上发生率达 90%。多巴胺受体多巴胺受体 过度兴奋，过度兴奋， 拮抗药左旋千金藤拮抗药左旋千金藤 啶啶 碱碱 。4 症状波动：开关现象（症状波动：开关现象（ on-off response)。开开 几近正常；关几近正常；关 严重恶化。严重恶化。3-5年发生率达年发生率达 40-80%。机体缓冲能力降低所致。机体缓冲能力降低所致。缓释剂缓释剂 、 多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药 、 加用加用 MAO 抑制药司来吉抑制药司来吉兰兰 、 COMT抑制药恩他卡朋抑制药恩他卡朋 等等 、 改用静脉滴注、增加服改用静脉滴注、增加服药次数。药次数。5 精神障碍精神障碍 不安不安 ,焦虑焦虑 ,失眠，幻觉。不能用经典失眠，幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。非经典抗精神病药氯氮平等治疗。n 半合成的麦角生物碱。 为 D2类受体 (含 D2、 D3、 D4)强激动药，对 D1 类受体 (含 D1、 D5)具有部分拮抗作用 。n 小剂量：结节漏斗通路，抑制催乳素和生长因子分泌，用于泌乳闭经综合征和肢端肥大症。n 增大剂量： 黑质 -纹状体通路 ， 与 L-DOPA合用治疗PD能减少症状波动。n 中脑边缘系统和中脑皮层通路，精神症状，比 L-DOPA严重。n 外周不良反应：似 L-DOPA，恶心呕吐，低血压，心律失常等。 溴隐亭溴隐亭1.疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用短，用药数天即可获最大疗效，但连用 6 8周周后疗效逐渐减弱。后疗效逐渐减弱。2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。的抗胆碱作用。金刚烷胺金刚烷胺1.中枢抗胆碱作用较强 ,而外周抗胆碱作用约为阿托品的 1/10-1/2.不良反应 较阿托品少。2、对震颤麻痹 ,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差 ,对震颤、流涎作用明显。可能加重痴呆。 （ 1）轻症。（ 2）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。（ 3）对抗精神病药引起的震颤麻痹 (锥体外系反应)有效。苯海索苯海索 (安坦安坦 )吡派立登、普罗酚胺 第二节第二节 阿尔茨海默病阿尔茨海默病老年痴呆症可分为四种类型：n 早老性痴呆，又称阿尔次海默症（ Alzheimers sisease,AD） 70%n 血管性痴呆（ VaD） n 混合型痴呆（ AD与 VaD兼有 ） n 其它（由脑外伤、中毒、维生素 B缺乏，帕金森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引起） 老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死亡海马和前脑基底部胆碱能神经元退行性病变脑内 Ach， CHAT，乙酰胆碱酯酶 ，胆 碱受体变性。淀粉样蛋白前体（ APP） 分泌 酶 淀粉样蛋白（ A） 淀粉样蛋白体（ APP）基因突变u 21号常染色体，突变型 APP提供了新的切点，易切出完整的 A，与早发型家族性 AD有关。AD相关基因突变和多态性相关基因突变和多态性 早老素（ Ps）基因突变u Ps1和 Ps2分别位于 14号 和 1号染色体， 突变 型 A肽链聚集加快，使 Sp形成早 。 载脂蛋白（ APOE）基因u 位于 19号染色体的 APOE的基因有三种亚型（ APOE2、 APOE3、 APOE4）目前认为迟发性家庭和散发性 AD发生危险性均于APOE4等位基因的数量有关 。1993年 9月 ,美国 Warner-Labmert公司。 非选择性可逆性 CHE抑制剂。抑制中枢 CHE活性、激动 M受体和 N受体、促进 ACH释放、间接增加 NMDA、 5-HT递质水平。 改善 AD病人认知能力，定向能力，对轻、中度的患者疗效较好。与卵磷脂合用。肝脏毒性较严重。用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种 THA的双体衍生物，抑制能力比他克林强 1000倍，选择性更高。一、胆碱酯酶抑制剂他克林 （ tacrime） 1996年 11月 ,日本卫材公司 .改善轻度 AD病人的认知能力和日常生活能力。 选择性高 :对丁酰胆碱酯酶无抑制 .生物利用度高 100；他克林 40 100半衰期长 : T1/2 70h,1次 /日 ; 他克林 :T1/2 2-4h,4次 /日 .肝脏毒性和外周抗胆碱副作用轻， 耐受性好 .多萘哌齐（ donepezil）利斯的明选择性高：抑制大脑皮层和海马的 CHE，其他脑区和外周影响小减慢 APP的形成无外周影响，适用于伴有心肝肾疾病的患者加兰他敏石杉碱甲美曲磷酯其他xanoneline呫诺美林选择性 M1受体激动剂较高剂量能明显改善 AD