snp与舒尼替尼叶烈夫

SNP与舒尼替尼福建省立医院泌尿外科叶烈夫SNP之前言l 有的人吸烟喝酒却长寿，也有人自幼就病痛缠身；同一种治疗肿瘤的药物对一些人非常有效，对另一些人则完全无效。这是为什么？l 答案是他们基因组中存在的差异。这种差异很多表现为单个碱基上的变异，也就是单核苷酸的多态性（ SNP）。人类基因组计划98.77% 人和猩猩之间的相同 DNA序列99.99% 人和人之间的相同 DNA序列何为 SNP？single nucleotide polymorphism SNP（单核苷酸多态性）定义：同一物种不同个体基因组 DNA的等位序列上单个核苷酸存在差别的现象 l SNP主要是指在基因组水平上由 单个核苷酸 的变异所引起的 DNA序列多态性 。l 它是人类 可遗传的变异 中最常见的一种，占所有已知多态性的 90%以上。l SNP在人类基因组中广泛存在，平均每 500 1000个碱基对中就有 1个，估计其总数可达 300万个甚至更多。 SNP与突变的关系 多态性是一个群体概念 ,多态性指这个差异占群体的 1%以上，否则就叫突变（小于 1%） SNP是多态性中的一种 ,只是进一步限定了差异只是单碱基 SNP一般来说 ,是全部体细胞一样的基因型（除开嵌合体） 突变一般不是一个个体全部细胞的变化 如果突变发生在生殖细胞 ,则可以遗传，但是只要这个突变群没有达到总群体的 1%，它就只是一个突变株 /系。达到了1%就是多态性了SNP图解l类型： SNP（ 1%)l内容： A/T为 G/C所替代l位点命名： rsl分型： （仅三种类型） GG型 /GC型 /CC型A C G T G T C G G T C T T A A A 父亲来源染色体A C G T G T C C G T C T T A A A 母亲来源染色体A C G T G T C G G T C T T A A A 父亲来源染色体 A C G T G T C G G T C T T A A A 母亲来源染色体A C G T G T C C G T C T T A A A 父亲来源染色体A C G T G T C C T A C T T A A A 母亲来源染色体患者 1患者 2患者 3SNP三种不同的类型GC型CC型GG型SNP与肿瘤l 与个体人群对肿瘤的易感性有关 吸烟与肺癌： rs1051730 ， rs8034191肺癌风险升高 77% SNP与乳腺癌： BRCA1 SNP与 30%乳腺癌发病相关 RET与甲状腺癌：外显子 634 SNP与 85%髓样甲状腺癌相关，在有家族性甲状腺癌病史的青年女性中，如表达 RET codon 634，目前推荐预防性甲状腺切除 l 预测药物对抗肿瘤药物的不良反应 开普拓： UGT1A1l 预测抗血管生成药物的疗效 ？SNP与肿瘤l 与个体人群对肿瘤的易感性有关 吸烟与肺癌： rs1051730 ， rs8034191肺癌风险升高 77% SNP与乳腺癌： BRCA1 SNP与 30%乳腺癌发病相关 RET与甲状腺癌：外显子 634 SNP与 85%髓样甲状腺癌相关，在有家族性甲状腺癌病史的青年女性中，如表达 RET codon 634，目前推荐预防性甲状腺切除 l 预测药物对抗肿瘤药物的不良反应 开普拓： UGT1A1l 预测抗血管生成药物的疗效 ？SNP与舒尼替尼抗血管生成作用相关PDGFRVEGFRFGFREndothelial cell 抑制肿瘤新生血管生成RETPDGFRCSF1Rc-KIT促进肿瘤细胞凋亡，阻断细胞增殖周期SunitinibTumor cell SunitinibAdapted from Bjornsti, Houghton. Nat Rev Cancer 2004抗血管生成双重抑制，对抗肿瘤抗细胞增殖两种不同的 DNASNP决定血管内皮细胞对抗肿瘤药物的反应血管内皮细胞，正常基因组 DNA决定， SNP肿瘤细胞，肿瘤细胞 DNA决定，突变或易位等SNP与舒尼替尼：目前进展药物代谢类 SNP与不良反应相关药效类 SNP 与疗效相关SNP与舒尼替尼：目前进展药物代谢类 SNP与不良反应相关药效类 SNP 与疗效相关RCC中的 VEGF SNPs：与舒尼替尼疗效的相关性l 刊号 ： Lancet Oncol 2011; 12: 114350； Published Online October 18, 2011SNP与舒尼替尼一线治疗进展期肾细胞癌患者的疗效和毒副反应的相关性分析2012年影响因子： 17.764l 一项多中心、观察性、前瞻性研究 （西班牙） l9个基因的 16个关键（ SNP）多态性位点 l 评价了 SNP作为 101例晚期 RCC患者接受舒尼替尼一线治疗的疗效和毒性预测指标的效果 VEGFR3 rs307826与舒尼替尼AA型患者疾病进展风险下降 72%50中位 PFS：5个月 vs 13个月左右AA型：约 30%患者 PFS超过 40个月AG型： 15月左右，所有患者出现疾病进展AA型： 83.1%AG型： 16.9% 舒尼替尼 DCR： 84%，巧合还是必然？VEGFR3 rs307821与舒尼替尼GG型患者疾病进展风险下降 70%SNP与舒尼替尼：目前进展药物代谢类 SNP与不良反应相关药效类 SNP 与疗效相关SNP与舒尼替尼不良反应CYP3A5 rs776746与舒尼替尼不良反应GG型患者因不良反应而减量的风险下降 73%l CYP3A5为舒尼替尼代谢酶，能代谢舒尼替尼，导致活性产物和长效代谢产物 SU12662增加，产生毒性作用 l rs776746 GG型表达可抑制 CYP3A5（与 CYP3A4同底物） 活性小结l 单个核苷酸序列的差异称为 SNP 编码人类所有的正常细胞，血白细胞 =人血管内皮细胞 决定人与人之间的特征差异l 通过调控血管内皮细胞功能和结构， SNP可预测舒尼替尼的疗效和毒副作用 VEGFR3与疗效相关 CYP3A5与不良反应相关l 在肾癌患者中， VEGFR3 SNP rs307826野生型 (AA型 )发生率高 VEGFR3 SNP： 83.1%可靠性及不足之处l 本研究的可靠性 对象仅选择初治的肾透明细胞癌患者 且数据由独立的监督人员审核 在校正多重分析后，结果仍具有显著统计学差异l 本研究不足之处 用药方案与剂量并不统一 影像学评估及周期由各中心自评估 与舒尼替尼治疗结果相关的 SNP的基因频率相对较低（rs307821为 9%, rs307826为 8%, rs776746为 6%），使得本研究说服力不足。 缺少前瞻性外部验证 入选患者以白种人为主，故在其他人种中仍需进一步研究该研究着重探讨了中国人群舒尼替尼药效学和药代学途径上ABCG2、 FLT3、 VEGFR2 等基因多态性与舒尼替尼治疗后血小板减少之间的相关性 l 82 例接受舒尼替尼单药治疗的晚期肾透明细胞癌患者l 治疗前进行 ABCG2 ( rs2231137、 rs2231142) ， FLT3( rs1933437) 和 VEGFR2( rs2305948) 基因多态性检测 l 82 例患者， 3 4 级血小板减少者占 36. 6%( 30 /82) ，相当部分患者因为减量或停药降低了疗效， 3 4 级血小板减少者比例明显高于欧美人群。l ABCG2 421C A （ rs2231142 ）的 AA 基因型 血液学毒性发生率高于其他基因型， AA/AC 基因型患者发生 3 4 级血小板减少可能性高于 CC 基因型。l ABCG2421C /A 的基因多态性高于欧美人群 (10.5%)， AA+AC 42例 ( 51. 2%) ， CC 40 例 ( 48. 8%)。l 推测当 ABCG2 421C A 基因存在 A 等位基因