喜格迈作用机制

心脏钾通道分为三大类：电压门控钾通道（ Kv） ： Ito= 一过性外向钾电流 , IKur= 超快延迟整流 , IKr = 快速延迟整流 , IKs =缓慢延迟整流内向整流性钾通道： IK1 = 经典内向整流 K+电流， IK， ACh = 乙酰胆碱激活 K+电流， IK， ATP = ATP敏感 K+电流背景钾电流通道： TASK-1, TWIK-1/2心脏钾离子通道ATP敏感性钾通道 其特征是通道活性随胞内 ATP浓度升高而被显著抑制 , 因此将其命名为 ATP敏感性钾通道 (ATP-sensitive potassium channel, KATP ）其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺、动脉平滑肌等 细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的 KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )SURSUR KirKirSUR SURKirKirKir=inwardly rectifying potassium channel （内向整流钾通道 )KATP通道的结构 KATP通道：由磺酰脲受体（ SUR）亚基和通道蛋白（ Kir）亚基组成的异源八聚体磺酰脲受体及通道蛋白的类型：SUR 1 + Kir 6.2SUR 2A + Kir 6.2SUR 2B + Kir 6.1胰 细 胞心肌细胞平滑 肌不同类型 KATP 通道对其开放剂和阻滞剂的敏感性 对于每一器官的通道结构，已鉴定药物与这些通道的亲和度 尼可地尔的敏感性为： VSMC线粒体 心肌和骨骼肌 胰腺类 型 EC50二氮 嗪 吡那地 尔 尼可地 尔 格列本 脲胰腺 60M 高 高 1mM 10M 500M 1.2M平滑肌 58M 2M 10M 1M线 粒体 0.8M ? 100M 56nMEC50： KATP 通道激活或抑制通道激活或抑制 50%的的最大浓度的的最大浓度Miura T and Miki T. Current Vascular Pharmacol, 2003; 1: 251SURSURSURSURK4磺脲类受体 SUR特性存在部位 KATP基础状态 刺激状态 作用 胰岛 细胞 开放 血糖 时关闭 胰岛素分泌 心肌细胞 关闭 缺血时开放 缺血预适应 血管平滑肌 关闭 缺血时开放 血管扩张格列本脲（优降糖）等忌用于冠心病KATP阻滞剂：格列本脲、 5-羟基葵酸盐（ HD）、高胆固醇血症 血管平滑肌细胞膜 KATP通道开放， K+外流 ，使膜电位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道难以激活，细胞外 Ca2+ 内流减少 , 同时又通过 Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内 Ca2+ 外流 , 使细胞膜内侧面储池中膜结合的 Ca2+ 增加 最终使细胞内 Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛细胞膜上的 KATPControlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5线粒体的功能 产生 ATP， 细胞生 命活动所需能量的80% 由线粒体提供 储存 Ca 2+ 调节细胞凋亡细细 胞内胞内 Ca2+Ca2+Ca2+ 超超 载载心肌缺血 对 于 线 粒体功能的影响线线 粒体基粒体基 质质 收收 缩缩呼吸功能受呼吸功能受 损损ATP生成减少生成减少心肌心肌 细细 胞凋亡胞凋亡开放 线 粒体 KATP对 于缺血心肌的保 护 作用K+ K+K+线线 粒体粒体 KATP通道开放通道开放 剂剂K+内流， 减少减少 钙钙 内流内流线线 粒体舒粒体舒 张张呼吸功能增呼吸功能增 强强 ，ATP保保 护护 心肌，减少凋亡心肌，减少凋亡线粒体膜去极化线粒体膜去极化Ca2+正常情况下的线粒体结构正常情况下的线粒体结构缺血状态下的线粒体结构影响缺血状态下的线粒体结构影响线粒体线粒体 KATP 开放剂对线粒体结构的影响开放剂对线粒体结构的影响线粒体 KATP开放剂尼可地尔预处理后线粒体 ATP敏感性 K通道 具有心肌缺血预处理样的的保护作用 减轻缺血 /再灌注心肌钙超载 减轻缺血 /再灌注后的氧自由基损伤 抗心室重构尤其是抗心肌肥厚 抑制心肌细胞凋亡mitoKATP与心肌短期保护作用减少线粒体 Ca2+超载 mitoKATP 通道开放使 K+内流进入线粒体，降低了跨膜电位差 , 膜除极后减小 Ca2+ 内流动力 , 抑制了 Ca2+ 内流 , 从而有效防止线粒体内的钙超载，线粒体内 Ca2+减少 , 引起胞浆内 Ca2+浓度增加 , 激活蛋白激酶 C(PKC)从而对心肌产生预处理保护 线粒体基质肿胀和能量代谢 mitoKATP 通道开放后 , 伴随 K+内流线粒体内渗透压升高，胞浆水分进入线粒体内引起基质肿胀。 线粒体是能量代谢的场所 , 线粒体基质容积的变化直接影响能量代谢 , 而线粒体 K+循环直接影响线粒体基质容积的改变 研究表明 线粒体体积适当增加 (10% 以内 )能激活脂肪酸氧化和电子转移 , 促进 ATP 的生成mitoKATP与心肌保护作用喜格迈的抗心绞痛作用17Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24喜格迈 具有独特双重作用机制Nitrates-like effects类硝酸酯作用-扩张大冠脉和容量血管-降低前负荷KATP channel openingATP敏感的钾离子通道开放作用-扩张微小冠脉，增加缺血区氧供-模拟缺血预适应，保护心肌尼可地尔血管平滑肌类硝酸酯作用NO尼可地尔尼可地尔Ca2+Ca2+敏感性 KATP通道开放作用K+超极化cGMP 产生 Ca2+Ca2+i降低血管舒张尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制18激活 Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对 Ca2+的敏感性Ca2+通道关闭，Ca2+内流 19松弛曲线右移尼可地尔具有独特的双重作用机制同时具有类硝酸酯和 KATP通道开放的双重作用亚甲蓝 , c-GMP形成抑制剂GBC格列本脲 , KATP 阻滞剂空白对照尼可地尔对冠状血管作用部位 20后给药后给药前 前NTG（ 20g/kg ）NTG（ 20g/kg ）尼可地尔（ 200g/kg ）尼可地尔（ 200g/kg ）*100 ID 200 （ m ） 200 ID （ m ）与基线相比 *p0.05 与基线相比 *p0.01关口展代等 . 脉管学 , 1988; 28: 811 微小冠脉 大冠脉尼可地尔对冠脉直径和血流的作用Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137* * * * * *P0.01P0.01CoD （冠脉直径 ）CBF （ 冠脉血流 ）3.50mm3.64mm20.7mL/min63.6mL/min尼可地尔 （ 0.2mg/kg） (n=5)尼可地尔 格列本脲 (n=5)尼可地尔 （ 0.2mg/kg） (n=5)尼可地尔 + 格列本脲 (n=5)* p0.05*p0.0102.04.06.08.0(%)01002003000 1 2 5 10 20 (min)(%)21类硝酸酯作用（扩张大冠脉）K ATP通道作用（扩张微小血管）尼可地 尔 对 冠脉的作用喜格迈的心脏保护作用对照组 (n=5)-40 0 40 min 4 days闭塞 再灌注对照组05101520253035预适应处理 梗死面积(占风险面积的比例）% p0.001Murry CE. Circulation, 1986; 74: 1124-1136预适应处理 (n=7)缺血预适应减少缺血对心肌的损伤缺血 预 适 应 通路 ： 线 粒体 KATP开放起关 键 作用PLC / PLDAMPADPATPcytosolic5-NT腺 苷腺 苷G 蛋白蛋白DAG线粒体KATP 通道开放细 胞膜KATP 通道钙 离子通道G 蛋白蛋白K+K+ K+K+K+K+K+ecto5-NTAMPPKCK+线粒体KATP 通道开放线粒体KATP 通道开放K+26试验方法 使用家兔分离心肌细胞，在缺血的细胞颗粒模型中，观察长时间缺血所诱导心肌细胞凋亡情况 对照组：直接 60分钟和 120分钟的缺血处理 尼可地尔组：尼可地尔（ 100umol/L）预处理 15分钟 尼可地尔 +5-HD：尼可地尔（ 100umol/L） +5-HD 预处理 15分钟 尼可地尔 +HMR1098：尼可地尔（ 100umol/L） +HMR1098 预处理15分钟Sato T et al. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 514尼可地 尔 的心 脏 保 护 作用5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂HMR1098：细胞膜 ATP敏感钾通道阻滞剂 尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞凋亡5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂HMR1098：细胞膜 ATP敏感钾通道阻滞剂 Sato T, et al. : J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 514-518对照组 尼可地尔组 尼可地尔 +5-HD 组 尼可地尔 +HMR1098组*： p0.05 vs 对照组尼可地尔的药物预适应作用Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345尼可地尔模拟缺血预适应，保护心脏尼可地尔对 PTCA术中缺血程度的影响试验对象 对于伴有 1支左前降支病变，择期接受 PTCA手术的慢性稳定型心绞痛患者 30例 试