抗血小板治疗药物的合理应用 ppt课件

抗血小板治疗药物的合理应用1动脉粥样硬化血栓形成： ACS,卒中和 PAD的病理基础不稳定心绞痛 无 Q波心梗 Q波心梗 卒中 PAD共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗 , 卒中 , 心血管死亡 )斑块破裂 血小板激活、粘附、聚集 血栓形成2Freedman JE. Circulation. 2005;112:2725-34.ADP = adenosine diphosphate; NO = nitric oxide; R = platelet receptors; TXA2 = thromboxane A2; vWf = von Willebrand factorDisrupted endotheliumGP Ib-IX-VActiveGP IIb/IIIaFibrinogenTXA2 ADPInactiveGP IIb/IIIaUnactivatedplateletNOSubendothelial matrix血小板的粘附与聚集RRvWf3血栓形成过程中血小板的作用Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGP la/lla bindvon WillebrandFactor/GP lb bindActivation2ThrombinADP5 HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGP llb/llla黏附激活聚集4P2Y12 关键的血小板受体剪切力剪切力 GP IIb/IIIa 激活血小板聚集ADPTxA2膜 磷酸化 颗 粒释 放持 续 激活胶元凝血 酶P2Y12 受体激活 ADP促凝血 表面凝血TxA2放大放大Adapted from: Platelets (2001) 12, 1972095抗血小板药物作用机制比较凝血酶血栓素 A25HTP2Y12ADP ADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密颗粒产生凝血酶变形aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原 aIIbb3聚集扩增扩增颗粒凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x 噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代谢物x 替格瑞洛 坎格雷洛GP IIb/IIIa拮抗剂xAdapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:3023086ATC荟萃分析 (n=135 000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益0 0.5 1.0 1.5 2.0不稳定心绞痛冠状动脉血运重建稳定型心绞痛总体危险比（可信区间）阿司匹林 vs. 对照组危险降低 P166000例患者（ 50-75岁）28980例无症状性动脉粥样硬化患者3350例低 ABI（0.95）的心脑血管高危患者入选期 筛查期 纳入 随机化安慰剂（ N=1675）肠溶阿司匹林 100mg（ N=1675）平均随访8.2年 1998-2001年*ABI：踝臂指数主要终点：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建次要终点： 所有血管事件：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重 建的复合终点，心绞痛，间歇性跛行或 TIA； 全因死亡 13AAA研究证实：阿司匹林不能降低无症状 AS患者主要终点事件主要 终 点 阿司匹林(n=1675), n (%) 安慰剂 (n=1675), n (%) HR(95%CI)致死性冠脉事件 28 (1.7) 18 (1.1)致死性卒中 7 (0.4) 12 (0.7)非致死性冠脉事件 62 (3.7) 68 (4.1)非致死性卒中 37 (2.2) 38 (2.3)冠脉血运重建 24 (1.4) 20 (1.2)外周血运重建 23 (1.4) 20 (1.2)总事件 181（ 10.8) 176（ 10.5) 1.03(0.84-1.27)Fowkes G. European Society of Cardiology 2009 Congress; August 30, 2009; Barcelona, Spain.14AAA研究证实：阿司匹林治疗组大出血风险更高不良事件 阿司匹林(n=1675), n (%) 安慰剂 (n=1675), n (%) HR(95%CI)消化道溃疡 34 (2.0) 20 (1.2)大出血 34（ 2.0) 20（ 1.2) 1.71(0.99-2.97)Fowkes G. European Society of Cardiology 2009 Congress; August 30, 2009; Barcelona, Spain.15现有循证还不足以支持阿司匹林应用于心血管一级预防 阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而，阿司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限，而且应考虑并存的出血风险 POPADAD研究、 J-PAD研究、 ATT荟萃分析和 AAA研究等现有循证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防，同时应用关注其所导致的出血和消化道损伤风险。 应用 ABI评价社区人群心血管疾病风险，阿司匹林干预不能使高风险人群获益。可以考虑使用其他更强有力的抗血小板药物，但应注意在增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。 正在进行的 ASCEND、 ARRIVE、 ACCEPT-D研究将会进一步提供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据16阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用抗栓临床试验协作组 Antithrombotic Trialists CollaborationLancet 2009; 373: 184960NNT=6717氯吡格雷：药代动力学特性n氯吡格雷是一个前体药 (自身没有活性 )；n85%在肠道被脂酶水解灭活， 15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是 CYP3A4、 CYP2C19、CYP2B6、 CYP1A2也有一定作用；n血浆消除半衰期为 8小时 ，活性代谢物半衰期为 30分钟n肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似18氯吡格雷：药效动力学特性n活性代谢物与血小板 P2Y12受体不可逆结合 ,使血小板永久失活n口服后 2小时起效，连续用药 3-7天达稳态 (聚集率抑制 40-60%),停药 5天恢复n负荷量 300mg快速起效3小时内达到全面抑制血小板聚集作用n女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱1975mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量N=20N=20 N=21 N=30 N=21 N=11 N=22N=20N=20 N=19 N=24 N=19 N=17 N=20DAY 7 DAY 28氯吡格雷安慰剂10 mg 25 mg 50 mg 75 mg 100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060Mean % Inhibition血小板聚集抑制噻氯吡啶Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo 76(6): 939-94320300mg负荷量波立维在 3小时 内快速达到全面抑制血小板聚集功能 11. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.100-200204060801.5 3 6 24 27 48时间 (小时 )Mean inhibition (%)氯吡格雷75 mg氯吡格雷300 mg*p 0.002 vs clopidogrel 75 mg(n = 20/group)* * *健康受试者21CURRENT研究：中国 28个中心， 2017名患者参与中心名称 主要研究者 入选患者数西安交通大学第一附属医院 袁祖贻 教授 220北京协和医院 张抒扬 教授 211首都医科大学北京朝阳医院 杨新春 教授 204辽宁省人民医院 李占全 教授 194西京医院 王海昌 教授 143阜外心血管病医院 乔树宾 教授 127哈尔滨医科大学附属第一医院 李为民 教授 90广东省人民医院 陈纪言 教授 90湘雅医院 杨天伦 教授 85复旦大学中山医院 葛均波 教授 80南京大学附属鼓楼医院 徐标 教授 70中国人民解放军总医院 陈韵岱 教授 62上海交通大学附属仁济医院 何奔 教授 61上海市第六人民医院 魏盟 教授 46东南大学附属中大医院 马根山 教授 42 中心名称 主要研究者 入选患者数首都医科大学附属北京同仁医院 李田昌 教授 33首都医科大学附属北京友谊医院 李虹伟 教授 32沈阳军区总院 韩雅玲 教授 28中国医科大学第二医院 孙英贤 教授 27浙江大学医学院附属邵逸夫医院 傅国胜 教授 27浙江大学医学院附属第二医院 王建安 教授 23首都医科大学北京安贞医院 吕树铮 教授 21中国医科大学附属第一医院 齐国先 教授 21北京军区总医院 王显 教授 20中日友好医院 柯元南 教授 19浙江大学医学院附属第一医院 朱建华 教授 18武汉同济医院 汪道文 教授 16武汉协和医院 廖玉华 教授 7特别感谢中国专家对 CURRENT研究的支持！ 中国给 CURRENT研究贡献了10的患者22CURRENT OASIS 7: 拟行早期 PCI介入治疗 ACS患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的 2X2 析因随机化试验OASIS-7Shamir R. Mehta on behalf of the CURRENT Investigators声明 : CURRENT OASIS 7由赛诺菲 -安万特和百时美施贵宝资助。所有数据由 McMaster 大学的 PHRI的发起人独立管理 ，试验由专家组成的国际执行委员会监督。23背 景： 波立维波立维 300 mg 继以 75 mg /d 降低所有 ACS和 PCI患者的主要心血管事件现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更高和更快的抗血小板作用 阿司匹林欧洲和北美的 ASA 使用剂量存在差异目前尚无大规模 RCTs比较 ASA高剂量 (300-325 mg) 与低剂量 (75-100)分别在接受 PCI治疗的 ACS患者中疗效24CURRENT/OASIS 7:同一个临床研究解决两个关键问题 波立维高剂量 vs. 标准剂量 : 疗效 (预防缺血性事件 ) 安全性 (严重和其它大出血事件 ) ASA 高剂量 * vs. 低剂量 : 疗效 (预防缺血性事件 ) 安全性 (严重和其它大出血事件 )1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.在 ACS患者（ ST段抬高型或非 ST段抬高型），计划在 72小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较 1：ACS: 急性冠脉综合征* 高剂量 = 第一天 ASA 300mg; 第 230天 300325mg/day 低剂量 = 第一天 ASA 300mg; 第 2 30天 75100mg/day25波立维剂量组 1* 所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗治疗组 剂量 *第 1天(负荷量 )第 27天（维持量）第 8 30天（维持量）高剂量组 8片 75mg 片剂(600mg) 2片 75mg 片剂 (150mg) 1片 75mg 片剂低剂量组4片 75mg 片剂(300mg) 和 4片安慰剂1片 75mg 片剂和 1片安慰剂 1片 75mg 片剂1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.26疗效终点 1 一级疗效终点 : 30天时首次发生的心血管（ CV）死亡、心梗（ MI）、或卒中的联合终点事件 二级疗效终点 : 首次发生的 CV死亡、心梗、卒中或复发性缺血事件 30天时的单一疗效终点 : CV死亡 , 全因死亡 , MI, 围手术期 MI, 卒中 (缺血性、 出血性或原因不明类型 ), 再发缺血事件 , 紧急血运重建和支架血栓形成。以下仅适用于 STEMI患者人群： 冠脉造影或出院时（无论何者在先）发现，梗塞 (TIMI 0级或 1级血流 ) vs. 开通 (TIMI2级或 3级血流） 的梗死相关动脉比例1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.27安全性终点 1 一级安全性终点 : 30天内发生的大出血 (i.e. 严重出血和其它大出血 ) 严重出血 : 致命性出血 血红蛋白下降 5g/dl 导致低血压需给升压药治疗 需要外科手术干预止血 (除外受损血管的修复 ) 症状性颅内出血 需输血 4单位红细胞或等量全血 其它大出血 : 明显致残 眼底出血导致视觉受损 需要输注 2-3单位红细胞或等量全血 同时也评估 TIMI 大出血和轻微出血风险，以便同波立维的其它临床研究之间比较安全性1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.28研究设计、流程和依从性25,087例 ACS患者 (UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%) 拟行早期 (72 h) 介入治疗 拟行 PCI 缺血性 ECG改变 (80.8%) 或心脏标记物 (42%)PCI 17,232(70%)冠脉造影24,769(99%) 非 PCI 7,855 (30%)无显著 . CAD 3,616 CABG 1,809 CAD 2,430首次症状发生后 24小时内随机化入组 (2 X 2 析因 ):波立维 :剂量加倍 (600 mg，继以 150 mg/d x 7d ，随后 75 mg/d) vs 标准剂量 (300 mg 继以 75 mg/d)ASA: 高剂量 (300-325 mg/d) vs 低剂量 (75-100 mg/d)有 效性结局 : 30天时 CV死 亡 , MI 或 卒中 30天时支架内血栓安 全性结局 : 出 血 (CURRENT 定 义的大 /严重出血和 TIMI大 出血 )主 要亚组 : PCI v 非 PCI最 初 7天内波