肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素类药物,教学基本要求,掌握：糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制、 临床应用、不良反应及应用注意事项。 熟悉：肾上腺素皮质激素的分类、体内过程。了解：皮质激素的构效关系和作用原理。,肾上腺皮质激素,醛固酮 (aldosterone）去氧皮质酮,氢化可的松（hydrocortisone)可的松（cortisone）,【化学结构与构效关系】,基本结构为甾核C3酮基,C20羰基,C4-5双键是保持生理功能所必需,糖皮质激素：C17-OH，C11=O或-OH盐皮质激素：C17无-OH C11无=O或有O与C18 相连,【体内过程】,吸收：口服、注射均可吸收分布：全身分布，肝中含量最高；血浆蛋白结合率高消除：主要在肝中代谢，大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出。 肝、肾功能不全者， t 1/2延长。可的松 和 泼尼松需在肝转化 成氢化可的松 和 泼尼松龙 才有活性,第一节 糖皮质激素,根据糖皮质激素t 的长短分为：短效： 氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙中效： 曲安西龙、对氟米松长效： 地塞米松、倍他米松,【药理效应 】,1.对物质代谢的影响 相当于肾上腺皮质日分泌量的GCs所起的作用，主要影响物质代谢过程。,(1)糖代谢 增加肝糖原、肌糖原含量 并升高血糖。 机制：1)促进糖原异生 2)减慢葡萄糖分解为CO2 3)减少机体组织对葡萄糖的摄 取和利用,蛋白质代谢 促进分解；抑制合成；导致 “负氮平衡”。脂肪代谢 激活四肢皮下脂酶，升高血糖胰岛素分泌增加脂肪重新分布于面、颈和躯干部。 核酸代谢P350,（5）水盐代谢,弱盐皮质激素的作用，潴钠排钾；利尿；引起低血钙、低血磷。,2.允许作用,可给其他激素发挥作用创造条件。例如:增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强胰高血糖素的血糖升高作用等。,抗炎作用抗炎特点: 强大；各种炎症；各个时期炎症早期：缓解红、肿、热、痛等症状炎症后期：抑制肉芽组织，防止粘连及瘢痕弊端：降低机体防御功能，致感染扩散，阻碍创口愈合,第一节 糖皮质激素,抗炎机制： GR Hsp90（胞浆、无活性） GCs Hsp90 （可重新利用） GCsGR （活化型）进入胞核 与靶基因启动子（promoter）序列 的糖皮质激素反应成分（GRE） 结合， 或与负性糖皮质激素 反应成分（GRE，nGRE）结合。 mRNA 转录或, 影响介质蛋白合成（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）,抗炎机制(l)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响: 诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白) 抑制磷酯酶A2活性 花生四烯酸生成PG、白三烯类炎性介质合成 抑制环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达 相关介质的产生 (2)对细胞因子及粘附分子的影响: 抑制IL-1、IL-2、IL-6、IL-8及粘附分子的合成(3)促进炎性细胞凋亡:,4. 免疫抑制与抗过敏作用对免疫过程的许多环节均有抑制作用1)抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原2)减少参与免疫活动的淋巴细胞（使淋巴细胞移行至血液以外的组织）3)小剂量时抑制细胞免疫（抑制T细胞免疫母细胞致敏小淋巴细胞及其与抗原的结合）。 4)抗过敏作用：减少过敏介质的产生,5.抗休克作用超大剂量GCs用于各种休克,尤中毒性休克机制： (1) 抑制炎性因子的产生，减轻组织损伤，改善微循环；(2)稳定溶酶体，减少心肌抑制因子(MDF)的形成； (3)舒张痉挛血管，增强心肌收缩力； (4)提高对细菌内毒素的耐受力，但不中和外毒素,6.其他,（1）退热作用：抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜, 减少内源性致热原的释放。不可滥用。（2）血液与造血系统：三多 1)红细胞、血红蛋白含量增加 2)大剂量GCs使血小板含量增加 3)中性粒细胞含量增加，但降低其功能一少 1) 淋巴细胞含量减少,(3)中枢神经系统 ：兴奋性：欣快、激动、失眠（减少-GABA） 致癫痫阈值，诱导发作（4）骨骼：表现为骨质疏松，抑制成骨细胞，破骨细胞数量、且功能； Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。（5）心血管系统 儿茶酚、AT敏感性 血压升高,1.严重感染及炎症 （1）严重急性感染 如：中毒性菌痢、爆发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。 对严重感染治疗应遵循的用药原则： 与足量有效的抗感染药物合用。 早期应用、足量、短疗程。 病毒、真菌性炎症不用。,【临床应用】,（2）防止某些炎症后遗症 GCs 减少炎性渗出,防止组织过度破坏,抑制粘连及瘢痕形成如： 脑炎、结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等。 眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性炎症。,2.自身免疫性、过敏性疾病、器官移植 （1）自身免疫性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征。（2）过敏性疾病 荨麻疹、枯草热、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘，GCs可作为辅助用药。（3）异体组织、器官移植 足量长期应用后，抑制对移植组织器官的排斥反应。,3.抗休克治疗 适用于各种病因引起的休克，在与针对休克病因的治疗措施联合应用时，能帮助病人度过危险期。 1）感染中毒性休克多选用，在有效抗菌药物治疗 下，及早、短时间突击使用大剂量GCs疗效好。 2）过敏性休克次选，可与首选药肾上腺素合用。 3）心源性、低血容量性休克，一般对因对症治 疗后，可用。,4. 血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症等，可用于溶血性贫血； 5. 局部应用 对接触性皮炎，湿疹、牛皮癣等有效，氟轻松（肤轻松），氢化可的松霜剂，软膏，洗剂等。,6.替代疗法(1) 慢性肾上腺皮质功能不全原发性：肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性、 自身免疫性或出血创伤等疾病之后。继发性：多为垂体病变引起。(2) 急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）,【不良反应】 1.长期大量应用引起的不良反应 (1)消化系统并发症 胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至消化道出血或穿孔。 (2)诱发或加重感染 GCs 抑制机体防御功能,长期应用常可诱发感染,或使潜在病灶扩散,尤其在机体抵抗力下降时。,（3）类肾上腺皮质功能亢进综合症满月脸，水牛背，向心性肥胖（脂代谢及分布异常）皮肤变薄、肌肉萎缩痤疮、多毛浮肿，低血钾，高血压等高血糖，糖尿处理：停药后可自行消退，必要时对症处理，降压，降糖，补钾，低盐高蛋白等。,糖皮质激素长期大量应用所致不良反应,（4）心血管系统并发症 引发高血压和动脉粥样硬化。（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等（6）糖尿病（7）其他 精神失常。,2.停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全 腺垂体分泌功能要3 5个 月才恢复 肾上腺对ACTH起反应需6 9 个月， 长者要12年才能 恢复，个体差异大 停药后1年内遇到应激情况时 应及时给予足量GCS。 反跳现象,【禁忌证】,精神病和癫痫， 活动性消化性溃疡， 新近胃肠吻合术， 骨折，创伤修复期， 严重高血压， 糖尿病，孕妇， 抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。 适应证与禁忌证并存时，应权衡利弊。病情危急，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过后，尽早停药或减量。,【用法及疗程】,1. 大剂量突击疗法 用于严重中毒性感染及各种休克。 氢化可的松 首次剂量可静脉滴注200-300mg，一日量可 1g，疗程不3天。,3. 一般剂量长期疗法 一般用于慢性疾病，目的在于较长时期内控制疾病症状，防止疾病急性发作或加重。 用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘，中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤和淋巴细胞性白血病等。 泼尼松 po 10-20mg，3次/日，渐减至最小维持量，持续数月。,GCs分泌受下丘脑(CRH)-垂体(ACTH) -肾上腺皮质(GCs)轴激素水平调节,每日上午8-10点是皮质激素分泌高峰