DM的药物治疗PPT课件

糖尿病的药物治疗选择及治疗方案,重庆医科大学附属第一医院 张素华,08-10-22病房同学,糖尿病,防治的策略：,1,、全方位,（,1,）,降糖,是中心环节，,BG,控制更严格，,要求正常或接近正常，,HbA,1,C,7%,。,（,2,）,血压,130/85,mmHg,，,降压对预防大血管病变,优于降糖。,（,3,）,降脂,（,LDL,2.6mmol/L,）,4、减肥5、降低血粘度（抗凝）抗血小板治疗如小剂量 肠溶阿斯匹林、抵克立特、培达等）6、增加胰岛素的敏感性，保护B细胞的功能,综合性糖尿病综合管理的五驾马车,降糖药分类,理想的降糖药物,减少胰岛素抵抗改善细胞功能 良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症可灵活用于:单药治疗或联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程,口服降血糖药,一、磺酰脲类二、双胍类：苯乙双胍、二甲双胍三、糖苷酶抑制剂 ：阿卡波糖四、噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮五、非磺脲促胰岛素分泌药：瑞格列奈、纳格列奈六、胰升糖素样多肽1（ GLP-1）类似物和DPP抑制剂,磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素,脂肪,血糖,胃肠道,胰腺,肌肉,肝脏,胰岛素,不同药物的作用靶点,二甲双胍抑制肝糖分解,-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收,罗格列酮,GLP-1,一、磺脲类口服降血糖药：,磺脲类药物的作用机制,磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,葡萄糖,ATP敏感的K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺脲类药物,磺脲类药物的受体,磺脲类药物的选药原则,可作为非肥胖2型糖尿病一线用药,老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮 ）,轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮,病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）,体重增加,恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血， 血小板减少，皮疹等,- 最常见,格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显 或较其它二代磺脲药物低,其它少见的不良反应,低血糖反应,二、非磺脲类促胰岛分泌剂,诺和龙(Repaglinide, ),唐力(那格列奈)作用机制: 是苯甲酸类衍生物，与磺脲类药物一样是一种促胰岛素分泌剂，通过与细胞膜上特异性受体结合，但细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，且不进入细胞内。,药代动力学,有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正2型糖尿病餐后胰岛素分泌模式的异常，治疗2型糖尿病快进快出，口服后15分钟起效，1小时达最大血药浓度，半衰期1小时，约经4小时基本代谢清除。仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对细胞的不必要的剌激，保护细胞。,给药方式,采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式 与二甲双胍合用有明显的协同作用适用于特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功能损害的患者。,三、噻唑烷二酮类,罗格列酮吡格列酮,2型糖尿病患者容易发生水肿(1.3%)水肿是的所有格列酮类药物的共同特征2型糖尿病中，常常为轻到中度，缓慢发生没有进展机制包括血管和肾脏两方面原因，具体不详单独使用罗格列酮，水肿发生率约为4.8%,水肿,水肿和心衰,发生水肿的概率比发生心衰的概率高水肿和心衰之间无相关关系如果发生水肿，应当排除心衰水肿一般为轻到中度，容易处理,二甲双胍（立克糖、美迪康、盐酸二甲双胍） 机理： 1、抑制肝脏糖异生和肝糖输出。 2、 改善胰岛素的敏感性 3、延缓葡萄糖从胃肠道吸收入血，可降低餐后血糖。,四、双胍类口服降糖药 苯乙双胍（降糖灵）,适应症：1、肥胖的2型DM，单纯饮食控制不良者； 2、1型DM在Ins治疗中血糖波动大者； 3、磺脲类药物失效的2型DM。禁 忌：1、DM酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒； 2、肝、肾功能不全，伴低氧血症者； 3、妊娠、分娩； 4、重度感染及各种应激。副作用：1、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。 2、乳酸性酸中毒。,五、-糖苷酶抑制剂：拜糖平、倍欣 机理：竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），从而使碳水化合物的分解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。 适应证：1、轻型的2型DM，FBG正常而餐后血糖升高者； 2、1型DM，与Ins联合治疗。,胰高血糖素样肽1衍生物 (exenatide),Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,胰岛淀粉样肽拮抗剂(普兰林肽),Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,胰岛素及胰岛素类似物,胰岛素治疗： 适应症： 1、I型DM： 2、2型DM： 1）、急性并发症 DM酮症酸中毒、高渗昏迷，必须用 速效Ins治疗。 2）、非肥胖的2型DM 口服降糖药失效者，或Ins释放 曲线低平者，尽早用Ins治疗。 3）、有严重肝、肾、心、脑、眼急性和慢性并发症者。 4）、凡是手术、外伤、妊娠、分娩、急慢性感染等应 激状态者。 3、各种继发性DM： 4、妊娠期糖尿病,胰岛素不断研发进步的趋势,胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式,动物胰岛素制剂及缺陷,常用制剂： 短效、中效、长效制剂的缺陷：纯度抗原性酸性溶液,目前常用的人胰岛素制剂,餐时短效人胰岛素例如诺和灵 R,常规优泌林,基础中效人胰岛素例如诺和灵 N中效优泌林,预混制剂 例如诺和灵30R、50 R, 优泌30/70,现有人胰岛素制剂的缺点,短效胰岛素在皮下形成六聚体，吸收慢，不能模拟正常人的胰岛素1相分泌中长效胰岛素为结晶胰岛素，每天吸收变异度大作用时间不够长，存在吸收高峰，易发生夜间低血糖和清晨高血糖,什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌,Thr,Lys,Lys,Thr,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Glu,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,Asn,Cys,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,Cys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Pro,优泌乐：将人胰岛素分子中B链28位脯氨酸与B链29位赖氨酸互换位，这样阻止胰岛素形成二聚体和六聚体，从而促进皮下吸收。,Thr,Lys,Asp,Thr,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Glu,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,Asn,Cys,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,Cys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Asp,Pro,诺和锐：将人胰岛素B链28位脯氨酸替换为门冬 氨酸,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下组织,峰时 = 40-50 min,峰时 = 80-120 min,常规人胰岛素,门冬胰岛素 (诺和锐),毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,长效胰岛素类似物 来得时（甘精胰岛素）,来得时 甘精胰岛素是一个人胰岛素类似物在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸,酸性注射液（pH 4.0）3 在皮下组织（pH 7.4）形成甘精胰岛素微细沉淀3 微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放3 作用延长3,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61.,来得时（甘精胰岛素）的作用机制,持续释放的机制1,2,来得时 （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微细沉淀,六聚体,二聚体,单体,毛细血管,来得时缓慢释放,血液中胰岛素,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,诺和锐30和人胰岛素30R的药代动力学,NEJM 2007; 357: This article (10.1056/NEJMoa075392) was published at on September 21, 2007.,三种胰岛素起始治疗方案预混胰岛素类似物一天两次注射基础胰岛素类似物一天一次注射餐时胰岛素类似物一天三次注射,4-T 研究设计,第2和第3年如果HbA1c 6.5%停用磺脲类药物并增加第二种胰岛素类似物,708T2DM服用两种 OAD,第1年3种胰岛素类似物与口服药联用的比较*,开放，随机，对照，多中心二甲双胍和/或磺脲已最大量血糖仍欠佳的T2DM平均HbA1c 8.50.8%平均病程9年平均BMI29.84.6kg/m2,预混胰岛素类似物每日两次,餐时胰岛素类似物每日三次,基础胰岛素类似物每日一（或二）次,R,*在第一年如果血糖过高则增加另一种胰岛素,各组治疗后HbA1c 值分布状态多次胰岛素注射有利于血糖达标,HbA1c (%),预混胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素,23.9%, p=0.08 vs. 预混胰岛素,8.1%, p=0.001 vs. 预混， 0.001 vs. 餐时,HbA1c6.5%比例17.0%,HbA1c 7.0 非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80 140/90 1.1 1.10.9 4.0,理想 尚可 差,7,6,9,8,HbA1c (%),10,口服降糖药单药治疗,饮食,口服降糖药联合治疗,口服降糖药+基础胰岛素,高血糖的保守治疗: 传统的渐进法,口服降糖药单药剂量递增治疗,糖尿病病程,口服降糖药 + 每日多次胰岛素注射,后果 从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗延误（Unacceptable delays in treatment） HbA1c水平升高非常明显，高血糖时间的不可接受的延长 ， 并发症的进行性恶化。可能的原因：细胞功能的下降治疗失败造成的代谢紊乱加重细胞功能丧失年龄增长和治疗中体重增加使胰岛素抵抗加重拒绝胰岛素治疗医生和病人缺乏治疗的动力,三、Glycaemic Control 积极的治疗方法：尽早药物治疗、尽早联合治疗、早期用胰岛素增敏剂、早期用胰岛素治疗 不同 HbA1c值的糖尿病治疗模式,Harris MI et al. Diabetes Care. 1999;22:403408.,7%的目标值,口服降糖药+ 基础胰岛素,口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射,饮食,口服降糖药单药治疗,口服降糖药联合治疗,积极控制高血糖：早期联合治疗,口服降糖药单药剂量递增治疗,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,谢谢,Stumvoll, M. et al, The Lancet 2005；365（