胆囊癌

胆囊癌,大头医生,编辑整理,英文名称,carcinoma of gallbladder,别名,胆囊细胞癌,类别,肝胆外科,ICD号,C23,概述,本病过去被认为是比较罕见的恶性肿瘤，但近年有逐渐增多的趋势。无论用何种方法治疗，病程仍进展迅速，最后导致死亡。其主要原因是因胆囊癌无特异的临床症状与体征，难以早期发现，待确诊时已属晚期，手术切除率很低。仅有少数患者因胆囊炎、胆石症行胆囊切除术时而被发现，方有较好的疗效。但是近年来随着影像学等诊断方法的进步，已见少数令人鼓舞的报道，行根治性切除术或胆肠吻合术可延长患者的生存期，由此提示，早期诊断和采取适当的治疗方法对本病的预后具有重要意义。,流行病学,1.发病率 受多种因素的影响，目前胆囊癌尚无确切的发病率统计数字。不同国家、不同地区及不同种族之间发病率有着明显差异。 世界上发病率最高的国家为玻利维亚和墨西哥等。美国胆囊癌的发病率为2.2/10万2.4/10万人，占消化道恶性肿瘤发病率及病死率第5位，每年约有40006500人死于胆囊癌。法国胆囊癌的发病率为男性0.8/10万人，女性1.5/10万人。欧美等国胆囊癌手术占同期胆道手术的4.1%5.6%。,流行病学,而同在美国，白人发病率明显高于黑人，印第安人更高。美国印第安女性的胆囊癌是最常见肿瘤的第3位。 胆囊癌为胆道系统中常见的恶性肿瘤之一，占消化道癌肿的8.5%，仅次于胃、直结肠、食管及胰腺而居第5位。但目前其发病率的流行病学调查仍无大宗资料。第7届全国胆道外科学术会议3875例的资料表明，胆囊癌手术占同期胆道手术的0.96%4.90%；近1015年的患病调查显示，我国大部分地区呈递增趋势，尤以陕西、河南两省较高，而国外有报道近年发病率无明显变化。,流行病学,2.发病年龄和性别 胆囊癌的发病率随年龄增长而增多。我国胆囊癌的发病年龄分布在2587岁，平均 57岁，50岁以上者占70%85%，发病的高峰年龄为5070岁，尤以60岁左右居多。同国外相比，发病高发年龄与日本(5060岁)相近，比欧美(6872岁)年轻。文献报道，国外发病年龄最小者12岁，国内最小者15岁。 胆囊癌多见于女性，女性与男性发病率之比约为2.561。这种明显的性别差异与女性好发胆囊炎、胆石症相一致。,流行病学,有研究认为与生育次数、雌激素及口服避孕药无关，但另有研究发现胆囊癌的发病与生育次数有关。 3.种族和地理位置分布 不同人种的胆囊癌发病率亦不相同。美籍墨西哥人及玻利维亚人发病率高。在玻利维亚的美洲人后裔中，种族是胆囊癌的一个非常危险的因素，其中Aymara人比非Aymara人的发病率高15.9倍。美洲印第安人也是高发种族。 不同地域胆囊癌的发病情况各有不同。在我国西北和东北地区发病率比长江以南地区高，农村比城市高。,流行病学,智利是胆囊癌死亡率最高的国家，约占所有肿瘤死亡人数的6.7%，胆囊癌是发病率仅次于胃癌的消化道肿瘤。该病在瑞士、捷克、墨西哥、玻利维亚发病率较高，而在尼日利亚和新西兰毛利人中极其罕见。 4.与职业和生活习惯的关系 调查表明，与胆囊癌发病有关的职业因素包括印染工人、金属制造业工人、橡胶工业从业人员、木材制成品工人。以上职业共同的暴露因素是芳香族化合物。 国外病例对照研究表明，总热量及碳水化合物摄入过多与胆囊癌的发生呈正相关，而纤维素、维生素C、维生素B6、维生素E及蔬菜水果能减少胆囊癌发病的危险性。,流行病学,还有研究表明，常吃烧烤肉食者患胆囊癌的危险性增高。 调查还显示了随肥胖指数增加，胆囊癌发病危险性增高，以胆囊底部和颈部多见。,病因,1.胆石病与胆囊癌的关系 Strauch从18篇文献中统计胆囊癌与胆石的关系为54.3%96.9%。Jones报告3/4胆囊癌伴有胆石，Balaroutsos等报告胆囊癌病例77%伴有胆石。Priehler与Crichlow复习文献2000例胆囊癌伴有胆石者占73.9%。动物实验证明从胆酸、去氧胆胆酸、胆固醇制备的甲基胆蒽(Methyl- cholanthrene)做成丸剂植入猫的胆囊，可以形成胆囊癌。Lowenfels认为胆道肿瘤的发生，与这些脏器的梗阻、感染，致使胆酸转化为更活跃的物质有关。,病因,Hill等在2/3的胆石中发现梭状芽孢杆菌，这种细菌可使胆酸脱氧化后转化为去氧胆胆酸和石胆酸，二者是与多环芳香碳氢化物致癌因素有关物质。胆石可引起慢性炎症，胆囊钙化的瓷胆囊(procellaneous gallbladder)恶变率高。但是，胆囊结石的长期慢性刺激，是否诱发胆囊癌，尚未得到充分的证明，只可以说胆石可使胆囊癌发病率增多。美国印第安人妇女胆石病20年，胆囊癌发病率由O.13%上升至1.5%。Nervi等应用Logistic回归模式计算出胆石患者胆囊癌发生率比无结石者高出7倍。,病因,2.胆囊良性息肉与腺瘤和胆囊癌的关系 Sawyer报告29例胆囊良性肿瘤，其中4例恶变。他复习了近20年文献资料，认为胆囊腺瘤是癌前病变。Yamagiwa及Tomiyama研究1000例胆囊的组织学检查，不含胆石者有4%肠化生现象，含有胆石病例，肠化生者占30.6%，发育异常者69.8%，胆囊癌占61.1%。36例胆囊癌的组织中，发育异常与腺瘤分别为22.2%与8.3%。所以认为肠化生到发育异常到胆囊癌，可能有发病顺序的意义。 3.胆胰管合流异常与胆囊癌发病的关系 Kinoshita及Nagata研究，胆胰管汇合共同通道超过15mm，出现胰胆反流，称为胆胰合流异常。,病因,许多作者指出胆胰管不正常的汇合，使胆囊癌的发病率上升。Kimura等报告96例胆囊癌经造影证实65例胆胰管合流异常，同时观察65例胆胰合流异常者，16.7%合并胆囊癌，对照组641例胆胰管汇合正常者，胆囊癌发生率为8%。另一组报告胆胰管合流异常者，胆囊癌发生率为25%，正常汇合组635例，胆囊癌发病率为1.9%。 4.其他因素 有报告胆囊癌发病与胆囊管异常或先天性胆管扩张有关。Ritchie等报告慢性溃疡性结肠炎往往伴发胆囊癌。,发病机制,胆囊癌有多种不同的组织类型，但无一种有其固定的生长方式和特殊的临床表现。最多见为腺癌，约占80%，其余为未分化癌占6%、鳞癌占3%、混合瘤或棘皮瘤占1%。尚有其他罕见的肿瘤包括类癌、肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤等。肉眼观察多表现为胆囊壁弥漫性增厚，并侵及邻近器官，偶见乳头状突起向胆囊腔内生长者。胆囊癌的扩散方式主要以局部浸润肝脏和周围器官如十二指肠、结肠以及前腹壁为多见。如胆囊颈或Hartmann袋的肿瘤直接浸润肝总管，则在临床表现和放射影像学检查上很难与胆管癌相鉴别。,发病机制,早期病变可直接浸润到胆囊窝，也可通过血源性播散，经胆囊静脉沿胆囊颈而侵及肝方叶。胆囊壁具有丰富的淋巴管，有利于肿瘤早期向胆囊管、胆总管和胰十二指肠区周围的淋巴结扩散。直至肿瘤晚期，方可见远处转移及经腹腔播散。临床上仅有10%的患者因胆石症行胆囊切除时发现肿瘤局限于胆囊，另有15%早期已侵犯胆囊窝或周围淋巴结，在此期若行扩大性根治手术，仍有治愈的可能。Piehler等(1978)收集文献报道的984例胆囊癌，侵犯肝脏占69%，区域性淋巴结受侵者占45%。,发病机制,75%的胆囊癌可直接侵犯周围脏器，发生频率依次为肝、胆管、胰、胃、十二指肠、网膜和结肠。60%有淋巴转移，远处转移者约占15%，腹膜转移者不到20%。沿神经鞘扩散是肝胆系统癌肿特点之一，在进展期胆囊癌患者中有近90%发生神经侵犯，是本病引起疼痛的主要原因。 胆囊癌的病理分期： 1976年，Nevin等首先提出了原发性胆囊癌的临床病理分期和分级方案，其依据是胆囊癌组织浸润生长和扩散的范围以及细胞的分化程度。,发病机制,由于其简便实用，很快为广大外科学者认同并广泛采用。具体分为5期3级，方案如下： 分期： 期，癌组织仅限于胆囊黏膜；期，癌组织侵犯胆囊黏膜和肌层；期，癌组织侵及胆囊壁全层，即黏膜、肌层和浆膜层；期，癌组织侵犯胆囊壁全层并有淋巴结转移；期，癌组织直接侵犯肝脏或有肝转移，或者有任何器官的转移。分级： 级，高分化癌；级，中分化癌；级，低分化癌。分期和分级与预后单独相关，分期和分级的相加值与预后有明显的相关性，数值越高，预后越差。,发病机制,国际抗癌联盟(UICC)于1995年公布了统一的胆囊癌TNM分期标准，成为全面衡量病情、确定治疗策略和评估预后的重要参考(表1)。研究表明，行胆囊癌根治性手术后，、期肿瘤的生存曲线无明显差异，累计生存期均明显长于、期患者。影响胆囊癌预后的因素很多，如组织分级、病理类型等，但以病理分期最为重要。此外，正确判定胆囊癌的TNM分期在制定手术方式、辅助治疗计划时非常必要。,临床表现,原发性胆囊癌早期无特异性症状和体征，多有慢性胆囊炎和胆石症的病史，常表现为病人已有的胆囊或肝脏疾病，甚至是胃病的临床特点，易被忽视。当癌肿达到晚期时，则其症状显著，并逐渐增剧。 1.主要表现 大多数以上腹疼痛、不适为主诉，继而发生黄疸、体重减轻等。这些表现往往是肝胆系统疾病所共有的，而且一旦出现常常已到胆囊癌的中晚期，故在临床上遇到这些表现时要考虑到胆囊癌的可能性，再做进一步的检查。,临床表现,(1)疼痛： 大部分为右上腹部的持续性疼痛，并可有阵发性加剧，向右肩及腰背部放射。 (2)黄疸： 由于癌肿的扩散，约有1/31/2患者出现黄疸。少数病人的黄疸为首发症状，多数黄疸出现在疼痛之后，黄疸呈持续性，进行性加重，少数病人表现为间歇性黄疸。 (3)畏寒、发热： 多出现于癌肿晚期，并可有高热持续不退。 (4)恶心呕吐： 亦相当常见，并常有食欲减退。 (5)消瘦： 多数病例表现逐渐消瘦，体重减轻，乏力、呈现恶病体质。,临床表现,(6)腹部肿物： 近半数病例于初诊时右上腹胆囊区可扪到肿块物，有的部分质地坚硬，并可有结节样感，这种块物即为胆囊。偶然由于胆囊管梗阻，胆囊可有积水或形成脓肿，出现胆囊区压痛，并有反跳痛，其体征与急性胆囊炎或梗阻性胆管炎极为相似。 (7)转移引起的体征： 部分病例锁骨上可触及转移之淋巴结，亦可有乳房等处的转移性肿块出现。晚期病例，可因门脉受压而有消化道出血、腹水以及肝功能衰竭表现。 2.五大类疾病的综合表现 胆囊癌起病隐匿，无特异性表现，但并非无规律可循。,临床表现,按出现频率由高至低临床表现依次为腹痛、恶心呕吐、黄疸和体重减轻等。临床上可将其症状群归为五大类疾病的综合表现： 急性胆囊炎： 某些病例有短暂的右上腹痛、恶心、呕吐、发热和心悸病史，提示急性胆囊炎。约1%因急性胆囊炎手术的病例有胆囊癌存在，此时病变常为早期，切除率高，生存期长。慢性胆囊炎： 许多原发性胆囊癌的患者症状与慢性胆囊炎类似，很难区分，要高度警惕良性病变合并胆囊癌，或良性病变发展为胆囊癌。,临床表现,胆道恶性肿瘤： 一些病人可有黄疸、体重减轻、全身情况差、右上腹痛等，肿瘤病变常较晚，疗效差。胆道外恶性肿瘤征象： 少数病例可有恶心、体重减轻、全身衰弱，以及内瘘形成或侵入邻近器官症状，本类肿瘤常不能切除。胆道外良性病变表现： 少见，如胃肠道出血或上消化道梗阻等。 (1)慢性胆囊炎症状： 30%50%的病例有长期右上腹痛等慢性胆囊炎或胆结石症状，在鉴别诊断上比较困难。慢性胆囊炎或伴结石的病人，年龄在40岁以上，近期右上腹疼痛变为持续性或进行性加重并有较明显的消化障碍症状者；40岁以上无症状的胆囊结石，特别是较大的单个结石病人，近期出现右上腹持续性隐痛或钝痛；慢性胆囊炎病史较短，局部疼痛和全身情况有明显变化者；胆囊结石或慢性胆囊炎病人近期出现梗阻性黄疸或右上腹可扪及肿块者，均应高度怀疑胆囊癌的可能性，应作进一步检查以明确诊断。,临床表现,(2)急性胆囊炎症状： 占胆囊癌的10%16%，这类病人多系胆囊颈部肿瘤或结石嵌顿引起急性胆囊炎或胆囊积脓。此类病人的切除率及生存率均较高，其切除率为70%，但术前几乎无法诊断。有些病人按急性胆囊炎行药物治疗或单纯胆囊造瘘而误诊。故对老年人突然发生的急性胆囊炎，尤其是以往无胆道系统疾病者，应特别注意胆囊癌的可能性争取早行手术治疗，由于病情需要必须做胆囊造瘘时，亦应仔细检查胆囊腔以排除胆囊癌。,临床表现,(3)梗阻性黄疸症状： 部分病人是以黄疸为主要症状而就诊，胆囊癌病人中有黄疸者占40%左右。黄疸的出现提示肿瘤已侵犯胆管或同时伴有胆总管结石，这两种情况在胆囊癌的切除病例中都可遇到。 (4)右上腹肿块： 肿瘤或结石阻塞或胆囊颈部，可引起胆囊积液、积脓，使胆囊胀大，这种光滑而有弹性的包块多可切除，且预后较好。但硬而呈结节状不光滑的包块为不能根治的晚期癌肿。 (5)其他： 肝大、消瘦、腹水、贫血都可能是胆囊癌的晚期征象，表明已有肝转移或胃十二指肠侵犯，可能无法手术切除。,临床表现,3.胆囊癌的分期 (1)Nevin分期方法： 文献中多采用Nevin分期方法，即： 期： 肿瘤局限于胆囊黏膜内。 期： 侵及肌层。 期： 侵及胆囊壁全层。 期： 侵及全层合并周围淋巴结转移。 期： 直接侵及肝脏或转移至其他脏器。(2)美国癌症基金会分期为： Tis： 原位癌。 T1： 侵及肌层。 T2： 侵及浆膜层。 T3： 侵及胆囊外组织或一个邻近脏器。,临床表现,T4： 大于2cm的肝脏转移或2个以上脏器转移。 (3)早期癌由于采用不同的分期标准，究竟何为早期和晚期，文献中无明确规定。一般认为早期癌的定义应包括： 无淋巴结转移。没有淋巴管、静脉及神经转移。 癌细胞浸润的深度限于黏膜层或黏膜下层。 这个定义没有包括胆囊肌层浸润癌。,并发症,胆总管梗阻可引起多发性肝脓肿，在发生肿瘤的胆囊腔内或其周围形成脓肿是常见的。,实验室检查,1.血液检查 多发现贫血和白细胞计数及中性粒细胞增高，少数病例可有类白血病反应。 2.血清生化检查 血清总胆红素增高，血清一分钟胆红素增高，碱性磷酸酶、胆固醇也可升高，-谷氨酰转肽酶增高等阻塞性黄疸的表现。其升高与胆道梗阻的程度成正比。血沉加快。 3.血清放射免疫学检查 目前尚未发现胆囊癌特异的肿瘤标记物，较常用的有血清癌胚抗原(CEA) 、各种糖链抗原(CA19-9)的测定、唾液酸(SA)和DNA聚合酶(DNA-Plca)等的增高有助于诊断。,实验室检查,其中CA19-9的阳性率较高，有报道达81.3%.且早期癌也可阳性，且随着癌浸润胆囊壁深度的增加而增高。因此对胆囊癌的早期诊断及治疗选择有一定参考价值。近来有人发现胆汁中CEA和CA19-9的含量明显高于血清，推测胆汁中此标志物含量的测定将更有意义，但尚需深入探讨。对术前CEA增高的病例来说，它不失为术后监测的一项指标。,其他辅助检查,1.超声 超声检查是当前用于诊断胆囊疾病的第一线检查，由于其无创伤性、可重复性和经济性等优点，在临床上得到了广泛的应用。高灵敏度的超声诊断仪器可以判别胆囊壁上0.2cm大小的病变，故可以发现早期的胆囊癌，许多早期的胆囊癌超声检查只是作出“胆囊息肉样病样病变”或隆起病变的影像学描述，而真正作出胆囊癌的明确诊断是不容易的。超声检查有很大的仪器和操作者的依赖因素，如有经验的操作者采用高分辨力的仪器，正确诊断率可达到80%或更高，而在一般门诊条件下，超声的正确诊断率就可能很低。,其他辅助检查,胆囊癌的超声图像可表现为： 小结节型、伞型、厚壁型、肿块型、混合型。小结节型一般表现为隆起样病变，多属于早期的胆囊癌，在有胆囊内胆汁充盈的情况下，超声发现胆囊壁的隆起样病变较为敏感；但当胆囊萎缩，结石充满时，就不容易判断，同时，超声检查易受到胃肠胀气、腹壁脂肪的影响。彩色多普勒检查能判断肿块与肝门部主要血管的关系和肿块的血供情况，有利于手术前对切除可行性的评估和提高超声诊断的正确率，故一般亦作为手术前的常规检查。,其他辅助检查,2.X线检查 (1)腹部X线平片： 部分病人可在右上腹见到钙化的胆囊影，或软组织肿块影，或肠梗阻像。 (2)口服胆囊造影： 大多数胆囊癌病例的胆囊不显影，极少数病例因癌瘤较小而见到胆囊内的充盈缺损像。因此，此法对胆囊癌的诊断价值不大。 (3)静脉胆道造影： 在双倍剂量的造影中，可有部分病人显出胆囊影，其中可见充盈缺损像。 (4)直接胆道造影(PTC、ERCP)： 能显出完整的胆囊影像者并不多见，尤其在PTC时，但可见肝外胆道被挤压和狭窄、闭塞等表现，联合使用PTC和ERCP，可准确判断出肿瘤的位置。,其他辅助检查,有学者报告，根据直接胆道造影所见，79%的病人可在术前确诊。有学者发现，胆囊管闭塞型全部可以切除，而胆管闭塞型全部不能切除，肝门部胆管闭塞型连姑息性切除的可能性都没有。 (5)上消化道钡餐： 晚期病例可以发现十二指肠、胃或结肠肝曲有外压性缺损，少数病例可发现胆囊十二指肠瘘或胆囊结肠瘘。 (6)选择性血管造影： 经腹腔动脉或肠系膜上动脉的选择性血管造影术是胆囊癌诊断中非常有用的检查方法，其确诊率可达72%或100%。,其他辅助检查,胆囊癌在动脉造影时的特征性表现有： 胆囊动脉扩张；胆囊动脉走行不光整；胆囊动脉断裂；胆囊区的“肿瘤染色”；静脉相时的胆囊“不光滑厚壁”；肝内动脉分支的受压征象；胃十二指肠动脉和肝固有动脉的受压征象；肝动脉右支的狭窄和闭塞；胃十二指肠动脉、肝总动脉、脾动脉和胰头部动脉的狭窄；胰头部的浓染像；来自胃十二指肠动脉分支的异常血流；来自结肠中动脉分支的异常血流。日本学者还将此表现以模式图来表示(图1)。,其他辅助检查,在血管造影中，胆囊癌与胆囊炎症性疾病的鉴别较难。一般来说，在胆囊癌时，上述特征大多数以34个共存，或有癌肿特有的浸润像和中断像。而胆囊炎时，上述特征大多数在23个以下。其组合，在胆囊脓肿以受压、延伸像和胆囊动脉支配范围扩大最为多见，而在慢性胆囊炎时，则以动脉迂曲或硬化像最为多见。 另外，血管造影不仅有助于胆囊癌的诊断，而且还可了解肿瘤的解剖学部位和其周围动脉的形态，为判断肿瘤能否切除提供了不可缺少的资料。,其他辅助检查,有人提出了可以根治性切除的胆囊癌的血管影像特征是： 胆囊动脉扩张，胆囊动脉内径达肝右动脉内径的1/31/2；胆囊动脉的一级分支管径不光整；新生血管增生区内胆囊壁肥厚浓染，呈蛋壳状阴影，或有小于1.5cm的小范围斑状浓染像。 3.CT 超声在发现胆囊的小的结节和小的隆起性病变的灵敏度方面高于CT，但对胆囊癌的确诊率上，CT优于超声。从CT图像上可以从胆囊壁增厚，胆囊内肿块，胆囊与肝脏的间隙消失，肝内占位性病变，肝内、外胆管扩张情况，肝门和肝十二指肠韧带淋巴结肿大，胰腺的改变等，全面地分析胆囊癌的情况和其扩展的范围；CT检查不受胸部肋骨、皮下脂肪、胃肠充气的影响，且可以用造影剂增强对比及做胆囊区薄层扫描，故其诊断的正确率高于超声，亦是术前不可缺少的检查。,其他辅助检查,4.MRI MRI除了具备CT的优点以外还可行MR胆道造影检查(MRCP)，可获得清晰的肝内、外胆道系统的图像，且可以通过三维重建立体的多切面的观察，从而判断胆管系统受到梗阻的部位和其与胆囊癌的关系，因其无直接胆道造影时可能发生的各种并发症，且组织分辨力高，故在有条件时是一种良好的手术前检查方法。 5.经皮经肝胆囊内镜(PTCCS) 可直接观察胆囊黏膜的病变，并可同时行活检，有助于胆囊癌的早期诊断，但为创伤性检查，不宜作为常规手段。,其他辅助检查,6.经皮经肝胆囊穿刺及细胞学检查 在B超引导下进行，可行胆囊壁及胆汁的细胞学检查及造影，对早期诊断有一定价值，反复多次的胆汁细胞学检查能提高诊断率。 7.核素扫描检查 在早期病例无异常发现。在进展期病例，由于肝脏的浸润，可见胆囊区核素的浓缩和邻近肝组织的缺损。 8.腹腔镜检查 确诊率为50%左右，对早期诊断意义不大，对晚期者可减少手术探查率。,诊断,胆囊癌临床表现缺乏特异性，其早期征象又常被胆石病及其并发症所掩盖。除了首次发作的急性胆囊炎得以确诊外，一般情况根据临床表现来做到早期临床诊断颇为困难，据统计术前确诊率为29.6%，且多为晚期。因而要做到无症状显早诊此点，必须对高危人群密切随访，如静止性胆囊结石、胆囊息肉、胆囊腺肌增生病等病人，必要时积极治疗以预防胆囊癌。近年，随着影像诊断技术的发展，胆囊癌的早期诊断病例有增多倾向。凡具有以下表现之一者应考虑有胆囊癌的可能：,诊断,鉴别诊断,胆囊癌的鉴别诊断根据肿瘤的病程而提出不同的要求。 1.胆囊息肉样病样病变 早期的胆囊癌主要与胆囊息肉样病样病变相鉴别，胆囊癌的直径均大于1.2cm，蒂宽，胆囊壁增厚。至于胆囊的腺瘤性息肉恶变与良性腺瘤的鉴别则很困难，因考虑胆囊腺瘤是癌前病变，一旦确诊，均应手术切除，故不影响外科治疗决策。 2.胆囊结石 国内的胆囊癌患者，约有57%合并胆囊结石，病人常有较长时间的胆道疾病症状，此类病人最容易被忽略，或将胆囊癌所引起的症状用胆囊结石来解释。,鉴别诊断,在鉴别诊断上主要是对老年、女性、长期患有胆囊结石、胆囊萎缩或充满型结石、腹痛症状加重和变得持续时，均应考虑有胆囊癌的可能，应做深入检查。 3.原发性肝癌侵犯至胆囊 晚期胆囊癌需要鉴别的尚有原发性肝癌侵犯至胆囊，在胆囊部位形成一肿块和胆囊出口的阻塞，侵犯胆囊的肝细胞癌可在肝门部和肝十二指肠韧带上发生大块的淋巴结转移，类似晚期胆囊癌时的淋巴结转移。胆囊颈部癌可直接侵犯或通过淋巴转移发生高位胆道梗阻，临床表现类似肝门部胆管癌。,鉴别诊断,有时原患有癌的胆囊已行手术切除，但因各种原因未能取得病理诊断，术后由于肿瘤局部复发和引起肝门部胆管梗阻，会使鉴别诊断发生困难。 胆囊癌侵犯肝脏与肝癌侵犯胆囊的鉴别： (1)胆囊癌伴有胆管扩张的几率高于肝癌。 (2)胆囊癌在CT增强扫描后显示明显，且持续时间长。 (3)如软组织肿块内见到结石影，支持胆囊癌诊断。 (4)胆囊癌侵犯门静脉形成癌栓的几率明显低于肝癌。 (5)临床资料如肝炎、肝硬化病史、AFP检测等也有助于两者鉴别。,鉴别诊断,4.萎缩性胆囊炎 当超声发现胆囊较小，囊腔狭窄，黏膜粗糙，不应急于诊断为萎缩性胆囊炎，尚需考虑有浸润型胆囊癌的可能。如注意到囊壁增厚、不规则，黏膜线破坏、中断，胆囊壁外有肿瘤浸润的低回声区，即可诊断为胆囊癌。反之，应考虑萎缩性胆囊炎的诊断。 胆囊癌与胆囊炎的鉴别两者都可以表现为胆囊壁的弥漫性增厚，造成鉴别诊断困难。smathens等认为，以下CT征象可作为胆囊癌诊断时的参考： (1)胆囊壁不均匀性，特别是结节性增厚。,鉴别诊断,(2)胆囊壁增强明显。 (3)出现胆管梗阻。 (4)直接侵犯肝脏，表现为邻近肝组织边界不清的低密度区。 (5)肝内出现结节状转移灶： 下列征象则支持胆囊炎的诊断： 胆囊周境界清晰的低密度曲线影，为胆囊壁的水肿或胆囊炎所致胆囊周围的液体渗出所致。 胆囊壁增厚而腔内面光整。 5.单发的胆固醇结晶、炎症性肉芽组织、息肉和腺瘤 早期外生型胆囊癌，病变局限时，常需与之鉴别。胆固醇结晶附着于黏膜表面，回声较均匀，多呈颗粒状堆积。,鉴别诊断,炎症性肉芽组织常有慢性胆囊炎声像图表现，病变自黏膜面向胆囊腔内突起，轮廓线较平滑，黏膜及胆囊壁无破坏。息肉呈乳头状，均匀中等回声，有蒂与黏膜线相连。胆囊癌呈低中回声，分布欠均匀，形态不规则，黏膜及壁层破坏、中断。 6.节段型或局限型腺肌增生症浸润型胆囊癌早、中期常需与之鉴别。节段型者声像图上表现为一段胆囊壁明显增厚，胆囊中部呈环形狭窄；局限型者常在胆囊底部探测到病变回声，表面中间常可见一浅凹。,鉴别诊断,胆囊癌晚期整个胆囊壁受侵，不规则增厚，常需与弥漫型腺肌增生症鉴别，后者囊壁明显增厚，回声不均，内有针头大小无回声区。 7.肝门区转移性淋巴结肿大及肝门区肝实质占位病变 胆囊颈部癌常需与之鉴别。转移性淋巴结低回声病变在肝脏轮廓线以外，呈圆形、椭圆形，胆系回声多无异常，黏膜及管壁均不受破坏，但病变以上肝胆管可有增宽、扩张。肝门区肝内占位性病变回声在肝轮廓线以内，胆囊颈部及邻近胆管均明显受压，并使受压处以上部分肝胆管扩张。,治疗,胆囊癌的治疗以手术为主，但由于起病隐匿，无特异症状，早期诊断困难，故能手术切除者不多，国内文献报道为50%。能行根治性手术者更少，仅为20.2%。即使已作病灶切除，手术后平均存活时间仅8.4个月，近90%的患者死于手术后1年内，5年存活率不及5%(0%10%)，个别报道为14.5%。近年国外开展手术切除病灶加核素术中照射治疗晚期患者，对其预后及生活质量可能有所改善。 1.手术疗法(1)根治手术： 按照病变范围及肿瘤的生物特性施行相应的根治手术。,治疗,Adson报道切除的病例中仍有63%的手术未达到根治要求。凡病变尚局限于胆囊周围的邻近肝脏，淋巴转移未超过第2站，即应认为是可根治的胆囊癌，施行合理的根治手术。 单纯胆囊切除术： 癌肿仅限于黏膜层者，单纯胆囊切除术即可达到根治目的，不需清扫淋巴结。这种情况多半是因胆囊良性病变而行胆囊切除，术中或术后病理检查时发现的。有人认为Nevin分类法期和期，尤其是乳头状癌，可行单纯胆囊切除术。Berhdam报告，胆囊癌侵犯黏膜及黏膜下层，只需单纯胆囊切除，术后5年生存率可达64%，10年生存率44%。,治疗,区域淋巴结清扫侵及胆囊肌层和全层者，多有胆囊淋巴结转移。恶性度较高的病理类型如黏液腺癌、未分化癌也需行淋巴结清扫。清扫范围包括第1、2站淋巴结，以门静脉右缘为界，将肝十二指肠韧带内的淋巴结完全清除，再将十二指肠翻起，清除胰十二指肠、胆总管下段淋巴结。 肝楔形切除术： 凡病变侵及胆囊全层或邻近肝脏者，应加肝楔形切除。根据病变范围沿胆囊床边缘作1.54cm肝楔形切除。 肝右叶切除及肝、段切除术：,治疗,用于肝床浸润范围较大及肝管已有直接浸润者。50年前即有人开始右半肝切除治疗胆囊癌，文献报道20余例，仅1例生存5年，说明该手术并不能提高生存率。Bismuth采用肝、段切除治疗5例Nevin 期病例，除1例有残癌在术后2年复发死亡外，其余4例均健在，3例存活2年以上。手术死亡率也较低，远期疗效较好，故对于邻近肝脏有转移的病例，特别是胆囊壶腹部癌，肝、段切除是比较合理的扩大手术方式。 其他邻近脏器部分切除术：,治疗,胃窦部、十二指肠、结肠肝曲如受侵犯，可将受累脏器连同胆囊作整块切除。 肝外胆管部分切除： 位于胆囊颈部或延及胆囊管的病变，以及乳头状癌，应特别注意探查肝外胆管，如发现胆管受侵应争取同时切除。 胆囊造瘘时或术后发现的胆囊癌，必要时应尽早行根治性手术，切除范围应包括腹壁窦道周围组织。已有胃肠道内瘘时应同时切除相通的邻近脏器；急性穿孔的胆囊癌在手术结束时要用蒸馏水并抗癌药冲洗肝右下间隙。,治疗,术后病理诊断的胆囊癌，有人称之隐性胆囊癌，其实术后病理发现的胆囊癌不一定皆为早期。因此，强调在术中常规剖开切下的胆囊进行检查具有十分重要的意义。对术后病理报告的胆囊癌，除期者外，应根据情况尽早再次手术，作区域淋巴结清扫或加肝楔状切除术。有人认为这类患者可进行放射治疗23个月再行根治手术。 以往认为，病变已超出胆囊并已侵及邻近肝脏、肝门部或肝外胆管有转移肿块并伴有黄疸，淋巴结已转移至第3站，皆不宜行扩大根治术。,治疗,现有个别人采用胆囊、胆管切除合并肝右叶切除，胆囊切除合并胰十二指肠切除，肝右叶切除加胰十二指肠切除合并门静脉、肝动脉切除重建等术式治疗晚期胆囊癌，由于病例少尚很难评价。 (2)姑息手术： 姑息性胆囊切除术： 病变已超出可根治的范围，为缓解症状可行姑息性胆囊切除术；患者年龄过大、患有其他内科病或胆囊伴有严重感染等不宜扩大手术范围时，亦应施行姑息性胆囊切除手术。 胆管引流术： 包括胆肠内引流术或支撑管引流术、胆管外引流术和PTCD外引流术等，用于伴有梗阻性黄疸者。,治疗,全国1098例肝外胆道癌调查分析表现，手术切除的预后明显优于单纯外引流术，而引流术与未手术者比较无明显差异。在一些恶性程度较低和进展较慢的病例，姑息手术后可望延长生存期。 在消化道癌中，胆囊癌的切除率及远期生存率最低，主要是病例多属晚期的缘故。早期诊断极为重要。 2.非手术治疗 (1)放射 为防止和减少局部复发，可将放疗作为胆囊癌手术的辅助治疗。有学者对一组胆囊癌进行了总剂量为30Gy的术前放疗，结果发现接受术前放疗组的手术切除率高于对照组，而且不会增加组织的脆性和术中出血量。,治疗,但由于在手术前难以对胆囊癌的肿瘤大小和所累及的范围做出较为准确的诊断，因此，放疗的剂量难以控制。而术中放疗对肿瘤的大小及其所累及的范围可做出正确的判断，具有定位准确、减少或避免了正常组织器官受放射损伤的优点。西安交通大学第一医院的经验是，术中一次性给予肿瘤区域20Gy的放射剂量，时间1015min，可改善病人的预后。临床上应用最多的是术后放射治疗，手术中明确肿瘤的部位和大小，并以金属夹对术后放疗的区域作出标记，一般在术后45周开始，外照射45周，总剂量4050Gy。,治疗,综合各家术后放疗结果报道，接受术后放疗的病人中位生存期均高于对照组，尤其是对于Nevin 、期或非根治性切除的病例，相对疗效更为明显。近年亦有报道通过PTCD的腔内照射与体外照射联合应用具有一定的效果。 (2)化学 胆囊癌的化疗仍缺少系统的研究和确实有效的化疗方案，已经使用的化疗方案效果并不理想。通过对正常胆囊和胆囊癌标本的P-糖蛋白含量进行测定，发现胆囊自身为P-糖蛋白的富集器官，所以需要合理选用化疗药物，常用的是氟尿嘧啶、多柔比星(阿霉素)、卡铂和丝裂霉素等。,治疗,目前胆囊癌多采用FAM方案(氟尿嘧啶 1.0g，ADM 40mg，丝裂霉素 20mg)和FMP方案(氟尿嘧啶1.0g，丝裂霉素 10mg，卡铂500mg)。国外一项应用FAM方案的多中心临床随机研究表明，对丧失手术机会的胆囊癌病人，化疗后可使肿瘤体积明显缩小，生存期延长，甚至有少部分病例得到完全缓解。选择性动脉插管灌注化疗药物可减少全身毒性反应，一般在手术中从胃网膜右动脉置管入肝动脉，经皮下埋藏灌注药泵，于切口愈合后，选用FMP方案，根据病情需要间隔4周重复使用。,治疗,此外，通过门静脉注入碘化油(加入化疗药物)，使其微粒充分进入肝窦后可起到局部化疗和暂时性阻断肿瘤扩散途径的作用，临床应用取得了一定效果，为无法切除的胆囊癌伴有肝转移的病人提供了可行的治疗途径。腹腔内灌注顺铂和氟尿嘧啶对预防和治疗胆囊癌的腹腔种植转移有一定的疗效。目前正进行氟尿嘧啶、左旋咪唑与叶酸联合化疗的研究，可望取得良好的疗效。 (3)其他 近年来的研究发现，K-ras、c-erbB-2、c-myc、p53、p15、p16和nm23基因与胆囊癌的发生、发展和转归有密切关系，但如何将其应用于临床治疗仍在积极的探索中,免疫治疗和应用各种生物反应调节剂如干扰素、白细胞介素等,常与放射治疗和化学治疗联合应用以改善其疗效。,治疗,此外，温热疗法亦尚处于探索阶段。 在目前胆囊癌疗效较差的情况下，积极探索各种综合治疗的措施是合理的，有望减轻病人的症状和改善预后。,预后,胆囊癌的预后很差，总的5年生存率不足5%。主要与该肿瘤的恶性程度高，转移、扩散较早，早期确诊率和手术切除率均很低有关。正如前面提到的，肿瘤治疗的效果与胆囊癌的分期密切相关。凡按良性胆囊疾病行胆囊切除术后偶然发现的、期胆囊癌的病人，常能长期存活，据报道5年生存率可达64%86%；相反，期以上的病例预后很差。肿瘤若已侵犯至胆囊全层时，则几乎均在术后2.5年以内死亡。 由于早期胆囊癌的预后显著优于发生淋巴结转移者，故努力提高无症状的早期胆囊癌的检出率成了近年来研究的热点。,预后,从目前国内外的研究情况看，要做到及时发现早期胆囊癌，只能是对胆道良性疾病手术治疗。通过对胆囊癌的癌前疾病和高危因素的处理，从而提高胆囊癌的治疗水平。,预防,1992年,Heason收集了3038例胆囊癌的资料，发现患者的年龄、性别、体重、人种、地理环境和饮食均与胆囊癌的发病相关。胆囊癌的发病年龄集中分布在4060岁，女性偏高；肥胖是胆石症的重要危险因素；油腻食物、单糖和双糖的摄入量过多会增加胆囊癌的危险。这些研究结果对胆囊癌的预防有指导意义。 鉴于胆囊良性疾病与胆囊癌的关系，一般认为应对胆囊癌高危人群采取预防措施： 40岁以上症状明显的胆囊炎、胆囊结石，特别是结石直径大于3cm、胆囊壁明显增厚萎缩，或“瓷化”者，应切除胆囊；曾因急性胆囊炎、胆囊结石、坏死而行胆囊造瘘者，若无禁忌，应争取早期切除胆囊；胆囊良性肿瘤如腺瘤、腺肌瘤应定期检查或及时切除胆囊；对于有胆囊管畸形、胰胆管汇合异常、先天性胆管扩展、长期溃疡性结肠炎以及长期接触化学致癌物者，应定期观察胆囊的改变；对每一例的切除胆囊，关腹前都应该剖开检查，必要时作冷冻切片检查，及时发现早期胆囊癌。,发病原因,临床观察胆囊癌常与胆囊良性疾患并存，最常见是胆囊结石（占80%以上），因此多数学者认为胆囊结石的慢性刺激是重要的致病因素。有文献报告，结石直径在30mm以上者发生胆囊癌的比例可高达10%。还有一部分胆囊癌继发于较大的胆囊息肉癌变。,诊断鉴别,辅助检查 1、超声检查：B超检查简便无损伤可反复使用，其诊断准确率达90%以上，为诊断胆囊疾病的首选检查方法。随着仪器的不断换代，目前不但可以明确地观察到胆囊病变的大小，而且通过对病变组织血流的观察有助于判定是否有癌变的发生，并且可以观察到是否有明显的淋巴结转移及肝脏是否受累，有经验的检查者甚至可以判定病变累及到胆囊的哪一层。 2、 CT扫描：CT扫描对早期胆囊癌的诊断不如超声检查。但对于已经超声检查发现高度可疑胆囊癌的患者，增强的CT检查是有必要的。,诊断鉴别,胆囊癌的CT影像改变可分三种类型：壁厚型：胆囊壁局限或弥漫不规则增厚；结节型：乳头状结节从胆囊壁突入腔内；实变型：因胆囊壁被肿瘤广泛浸润增厚加之腔内癌块充填形成实质性肿块。在增强扫描时一般均可见到病变组织有丰富的血供。如果肿瘤侵犯肝脏或有相关的淋巴结转移多能在CT影像下显示。 3、 核磁共振检查（MRI）：MRI一般不做为胆囊癌的首选或者必要检查项目，只是在需要判定病变是否累及肝脏或者当患者出现梗阻性黄疸时可以考虑做MRI。,诊断鉴别,其准确率与CT相似，但具有无射线损伤的优点，可以多次重复检查。 4、 PET-CT：做为相对定性的检查项目，在排除急性胆囊炎的前提下，该检查有助于对胆囊占位性病变做出定性诊断，并有助于判定是否有胆囊以外的病变存在，但是价格较昂贵，而且当合并有急性胆囊炎时容易出现假阳性结果，所以一般不做为常规检查。 5、 实验室检查：当胆囊病变出现癌变时一般会伴随着肿瘤标记物水平的升高。检查血清肿瘤标记物（CEA、Ca125、Ca19-9、Ca724、Ca153等）是否升高有助于对胆囊癌进行定性诊断，但早期的癌变可能并不表现出升高，或者当合并有其它消化道疾病及某些肿瘤时该检查会有假阳性结果出现。,诊断鉴别,肝功能检查一般表现正常，仅在有胆道梗阻时会有相关的异常表现。疾病诊断 早期症状极不典型，诊断比较困难。多数病人临床表现与慢性胆囊炎，胆石症相似。以右上腹痛为主要症状，向右肩胛部放射，伴有食欲不振、乏力、腹胀、低热，恶心及黄疸等。对40岁以上女性病人，有长期慢性胆囊炎、胆石症病史，若疼痛性质从阵发性发作转变为右上腹持续钝痛，且进行性加重，局部触及胆囊肿块，进行性黄疸，消瘦明显等情况出现，应考虑胆囊癌。