宁波大学医学科研设计与研究方案制定.ppt

1、医学科研设计与研究方案制定,宁波大学医学院 沈其君,医学科研设计与研究方案制定,医学科研的基本程序 医学研究的常见类型 实验研究的基本要素与设计的基本原则 常见的研究设计类型 调查研究的基本内容 调查研究的常用技术 常见的随机抽样方法 研究设计方案的制定,第一章 绪 论,研究设计方案的评价 医学科研的基本程序 医学科研设计的意义 医学科学研究的类型,研究设计方案的评价,项目的先进性与创新性 项目的研究意义(社会经济效益,应用前景) 项目的研究工作基础和现有条件 研究设计科学性和合理性,医学科研的基本程序（过程）,总结成文 整理与分析 调查与试验 研究方案形成 开题报告 初预试验 段 阶 初步设

2、计 题 立 文献资料调研 问题提出,文献资料的调研,手工检索index medicus(IM), biological abstracts(BA), chemical abstracts(CA), science citation index(SCI), 詞（辞）典、字典，药典，百科全书、年鉴，手册等； 数据库检索 MEDLINE 光盘数据库，中国生物医学文献数据库(CBMDisc)，中国学术期刊全文数据库，EMBASE数据库（药学），BA on CD数据库，CA on CD数据库，SCI数据库；,文献资料的调研 网上医学信息的获取,PubMed检索 提供MEDLINE服务 (www.ncbi

3、./PubMed) Medical Matrix检索 临床医学信息资源库（) Medical World Search 检索 （) 万方数据的检索 () 其他医学网站,医学科研设计的意义（一） 什么叫科研设计,在科学研究实施前，应用医学专业知识和研究设计的原理、原则和方法，对将要进行的研究项目的目的意义、目标与内容、对象与观察指标、研究方法与设计路线等有一个全面的计划和安排，并制定出一个具体的方案。 专业设计：创造性与有用性 统计设计：重复性与经济性,医学科研设计的意义（二） 为什么要进行科研设计,医学研究的特点 研究对象 研究方法 医学

4、研究历史教训 三个例子 医学研究的发展趋势 交叉融合 数量化 多因素综合作用,医学科研设计的意义（三）,良好的研究设计可用较少的人力、物力和财力获得丰富可靠的资料； 能较好地控制试验误差和混杂，并作出估计，保证结果的可靠、可重复； 利用多因素试验设计方法，在一个试验中按排多个研究因素，提高试验的效率； 一份良好的设计是整个科研过程的依据。,医学科学研究的类型,实验研究 在严格控制实验条件下，研究因素由研究者主动给予受试者（研究对象）按排的一种研究。 调查研究（观察性研究） 是指研究因素不受研究者主观控制，而是对现场或人群中已经客观存在的现象、差别和联系进行观察和调查。 两者关系 结合使用，相互

5、补充,医学科学研究的类型,临床试验(药物、 随机对照试验 疗法、手术） 配对设计 实验研究 实验室(动物)试验 配伍组设计 人群干预试验 交叉试验设计 新材料等医工结合 析因试验设计 正交试验设计,医学科学研究的类型,横断面研究设计 临床观察 两组或多组对照研究 诊断试验 诊断试验设计与评价 调查研究 现况调查 医学随访研究设计 病因探索 病例对照研究设计 预后研究 前瞻性研究设计,第二章 实验设计,实验研究的三个基本要素 实验设计的三个基本原则 样本大小的估计 偏倚和误差的控制 常见的研究设计类型,第一节 实验研究的三个基本要素,研究因素（处理因素） 受试对象（研究对象） 实验效应（研究观察

6、指标） 新药临床试验的例子,研究因素（处理因素）,概念：研究者感兴趣的对试验有影响的试验条件或因素； 研究因素可以外部施加，也可本身具有； 确立和区分研究因素与非研究因素(混杂)； 研究因素的标准化； 确定因素的水平和因素的个数。 （因素所处的不同等级或状态）,受试对象（研究对象）,研究对象 人、动物、微生物和寄生虫及一部分（正常、病理）; 制定纳入标准与排除标准 动物试验 同质、敏感、反应稳定、来源容易 人体试验（病例选择）诊断明确，分型、分期，年龄、性别、民族等，服药史，依从性（门诊与病房病例）,实验效应（观察指标）,实验效应是研究因素作用于受试对象的客观反应与结果，通过观察指标来表达；

7、指标的针对性 与研究问题有本质联系， 指标的客观性 主观指标与客观指标 指标的灵敏性 指标对研究因素的反应 指标的精确性 准确性与精密性 定量指标 定量指标和定性指标 定性与主观指标的处理技术,第二节 实验设计的三个基本原则,实验设计的思想 非比较研究思想 传统比较研究思想 现代比较研究思想 实验设计的基本原理 实验设计的三个基本原则 重复原则 随机化原则 对照原则,实验设计原理,空白对照 实验组 T+F1 Et+Ef1 对照组 0+F2 0 +Ef2 标准对照 实验组 T1+F1 Et1+Ef1 对照组 T2+F2 Et2+Ef2 研究设计中只有当F1=F2时，研究因素的效应才能识别，F1=

8、F2表示比较各组间在主要的非研究因素上均应相等或相近,实验设计的三个基本原则,重复原则 对照原则 随机化原则,对照原则（一）,对照的意义 没有对照，没有比较，没有鉴别；设立合理的对照组 1、鉴别处理因素与非处理因素的作用 2、控制和减少试验误差 3、对比作用与实验条件监控作用 合理对照的原则：各组例数相等 各组间均衡可比 组间均衡性（齐同可比性） 1、什么叫组间均衡性,对照原则（二）,组间均衡性：比较各组间除研究因素外，对试验有影响的非研究因素和试验条件均应相同或相近。 2、在研究设计和试验过程中应从下列四个方面考虑组间均衡性： (1)研究对象性质相同 (2)试验条件要一致 实验环境 仪器 试

9、剂 (3)研究者或操作者要一致 交叉 随机分配,对照原则（三）,(4)时间或试验次序要一致 同时交叉进行 3、实现均衡可比的手段或方法： (1)随机化 研究对象、操作者、试验次序 要随机分配 (2)配对与分层 配对、配伍组设计、分层随机 (3)双盲 盲法的意义和概念 单盲 双盲 安慰剂 揭盲 (4)交叉均衡,对照原则（四）,4、组间均衡性测定（检验）是指在获得资料后通过主要非处理因素（混杂因素）进行组间假设检验以考察各比较组间的均衡可比性。 均衡性检验方法：首先要考察样本例数，再对各项混杂因素在组间分布或构成进行检验，数值变量既要检验平均水平又要检验离散趋势，分类资料检验其构成。,对照原则（五

10、）,不均衡的处理：应用多因素统计方法对不均衡因素进行调整基础上再进行组间比较。（混杂因素两段调整） 例：在对某滴眼液治疗角膜炎的期临床试验中需对“就诊时已发病天数”进行均衡性检验。 试验组 对照组 P值 均 数 3.77 6.70 0.05 标准差 5.67 57.66 0.01,对照原则（六）：对照种类,空白对照 对照组不施加任何处理措施 标准对照 公认有效的药物、现有的标准方法或常规方法 相互对照 各比较组互为对照 实验对照 在对实验组实施处理因素时必须伴随一个对试验有影响的因素，此因素称为实验因素，对照组必须施加实验因素。举例说明,对照原则（七）：对照种类,自身对照 对照与实验措施在同一

11、实验对象身上实施 安慰剂对照 对照组施加安慰剂 阳性对照 采用已肯定疗效的药物为对照，如标准对照、弱阳性对照 阴性对照 不含研究中处理因素的对照，如空白对照、安慰剂对照、（实验对照） 历史对照 不能实验研究中的对照,随机化原则,保证各组间均衡可比的重要手段 在实验研究中，研究对象有同等的可能被分到比较各组中去 在调查研究中，总体中每个个体有同等的可能被抽到样本中来 随机数字表、随机排列表和计算机产生的随机数,重复原则（样本含量）,意义 样本含量少，抽样误差大，样本含量大，非抽样误差也可能大；组间均衡性、实验结果的可靠性和重现性； 概念 保证研究结论具有一定可靠性的前提条件下，所确定的最少样本含

12、量； 考虑因素应用范围与人力、物力和财力； 方法 查表法或计算法 前提条件 允许误差、总体变异、资料类型与设计类型。,第三节 样本大小的估计,样本大小估计的前提条件（决定参数） 允许误差：研究者提出的希望发现或允许控制的样本与总体或两样本间差别大小;如=|X1-X2|, =|X-|, =|p-|; 和 大小 已知或 单双侧、设计类型、指标类型,样本大小的估计方法,凭经验估计（约定俗成） 正常值范围估计（100 人以上） 肿瘤调查（万人以上，几千人） 人口普查（10%，5%） 查表法（本教材中未给出） 尝试法（估计法）,常用的样本大小估计方法 两样本均数比较,公式 完全随机设计、两组、数值变量

13、可取单侧或双侧，一般取0.05; 只取单侧，一般取0.10，最大取0.20， s 取s1和s2中大者， ，t和t的取值与n有关，不能直接估计n。用u和u代替 t和t ，其结果再加23例即可。,常用的样本大小的估计方法 配对设计与交叉试验,公式 其中= ，S=Sd , 和的取值同上，这里的n为对子数。 t和t的取值与n有关，不能直接估计。,常用的样本大小的估计方法 样本均数与总体均数比较,公式 其中=| - |, =S, 和的取值同上, t和t的取值与n有关，不能直接估计n大小。,常用的样本大小的估计方法 多个独立样本均数比较,完全随机设计 多组 计量资料,N为样本量,k为组数, 分别为各组样本

14、均数与标准差,值根据,1,2查表确定.,常用的样本大小的估计方法 两样本率的比较,公式 完全随机设计、两组、两分类,c为合并率0.30.7,度单位,弧度作单位,常用的样本大小的估计方法 配对分类资料,公式 配对设计、两分类,甲 法,乙法,合 计,+ ,+ ,a b c d,合计,a+c b+d n,a+b c+d,常用的样本大小的估计方法 抽样调查,估计总体均数的样本大小 取单双侧，一般取0.05，=S，=| - |。 估计总体率的样本大小 =p，=|p - |,样本大小的估计,偿试法各种研究设计下估计公式的作用 估计样本含量大小 利用各个公式可以计算相应各种研究的设计效率，即计算 （1- ）

15、大小,第四节常见研究设计类型（1）,完全随机设计 配对设计 配伍组设计 交叉试验设计 析因试验设计 正交试验设计,第四节常见研究设计类型（2）,横断面研究设计 病例对照研究设计 前瞻性研究设计 医学随访研究设计 医学诊断试验设计与评价,完全随机试验设计（1）,1、设计方法 确定研究因素与水平(单因素两组或多 组） 确定研究对象（入选与排除标准） 将研究对象随机分到各组，或从不同 的总体中随机抽取样本进行比较 试验或测定,完全随机试验设计（2）,2、随机化分组 3、优缺点： (1)设计与分析简单,易于实施； (2)只能安排单因素； (3)随机误差相对较大； (4)个体变异较大，有些混杂因素难以控

16、制或需要探索时，可采用分层随机设计,完全随机试验设计（3）,随机化分组 例：试将18个病人随机分成3组 编 号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 抄随机数 8 6 13 5 12 1 4 3 9 2 17 14 11 7 16 15 10 0 所属组别 B B C A C A A A B A C C B B C C B A A组 4 6 7 8 10 18 B组 1 2 9 13 14 17 C组 3 5 11 12 15 16,完全随机试验设计（4）,预选对象,实验组,对照组,随机化,受 试 者,按纳入标准,完全随机试验设计（5）,实验

17、组,对照组,实验组,实验组,第一层,第二层,受试者,预选对象,按纳入标准,按特征分层,随机化,随机化,配对试验设计（1）,1、设计方法 确定一个因素和两个水平(实验组与对 照组） 确定研究对象和配对条件，将对象按配对条件相同的原则配成对子 随机将每对对象分到两组中去 一个试验由若干对组成 (5) 配对条件 ：主要非处理因素（研究对象的特征、实验环境或条件），动物试验中条件可严些，临床上条件不可过多,配对试验设计（2）,(6) 配对设计变型 治疗前后的比较，同一批标本分别用两种方法检测，同一批病人分别用两种方法诊断，局部试验中人体左右侧的对比； 2、随机分组 3、优缺点 (1) 组间可比性好，节

18、省样本大小，试验效率高； (2) 对研究对象有一定的要求，临床上有一定难度,随机区组（配伍组）设计（1）,1、设计方法 (1) 确定研究因素和水平（多个处理组）； (2) 确定研究对象和匹配条件，将研究对象按匹配条件一致的原则配成区组（配伍组）； (3) 每一区组内的个体随机分到各处理组； (4) 一个试验由若干个区组组成。,随机区组（配伍组）设计（2）,(5) 区组的定义：实验条件相同，实验对象性质相近的组称为区组（配伍组）。 (6) 随机区组设计的三个条件： a 一个试验由若干个区组组成 b 区组内研究对象的个数等于处理组数 c 区组内对象随机分到各处理组 (7) 随机区组设计的变型：治疗

19、前后不同时间的比较，同一批样品不同方法或不同实验室检测进行比较。,随机区组（配伍组）设计（3）,2、随机化分组 ( 例) 已按动物特征配成6区组,每个区组4个体,现进行随机化分组。 动物编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 随机数字 1 4 3 2 1 2 4 3 2 1 4 3 处 理 组 a d c b a b d c b a d c 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 3 2 4 1 3 2 1 4 3 2 1 4 c b d a c b a d c b a d,随机区组（配伍组）设计（4）,3、优缺点 (1) 可安排一个因素，也

20、可安排两个因素； (2) 误差小、均衡性好、节省样本含量，统计效率高； (3) 不能分析交互作用 (4) 区组内的对象在试验中易发生意外，影响整个试验。,交叉试验设计（1）,1、设计方法 将A、B两种处理（因素的水平）先后施于同一批对象，随机地使一半对象先接受A处理，后接受B处理，另一半先接受B处理后接受A处理，两种处理在全部试验过程中交叉进行，所以称为交叉试验设计。设计步骤为： 研究者提出比较的两种A、B处理； 选取同质性好的研究对象，按配对设,交叉试验设计（2）,计方法配成对子，或随机地分成实验组与对照组； 随机确定每对中一个对象的试验顺序A B，另一个为B A ，或随机确定实验组与对照组

21、中一组的试验顺序为A B，另一组为B A； 按下列过程进行试验,交叉试验设计,对子 1 A处理 B处理 对子 2 B处理 A处理 洗脱 洗脱 第一组 A处理 B处理 第二组 B处理 A处理 洗脱期 第一阶段 洗脱期 第二阶段,交叉试验设计（4） 优缺点,消除了试验顺序的影响； 节省样本，控制条件，实验效率高； 对两种处理的效应作出精细估计与比较； 可以分析比较处理间（组间比较和病人内的比较）、病人间和先后顺序间的差异；（方差分析） 两次观察时间不能过长，处理不能有持久效应； 不能分析因素间的交互作用；,交叉试验设计（5） 应用范围,应用于间断性发作或反复发作的疾病； 应用于药物或某些疗法治疗慢

22、性病（高血压、类风湿性关节炎、肿瘤）症状和体征的缓解或减轻； 应用于药物制剂的生物等效性研究 应用临床研究的旱期阶段。,析因试验设计（概念）,1、问题提出 (1) 多因素、因素间交互作用 (2)交互作用概念：例. 两种治高血压新药 因素B 因素A A1水平 A2水平 B1水平 4 6 2 B2水平 8 10 2 4 4,析因试验设计（概念）,A1 A2 A2-A1 B1 4 6 2 B2 8 16 8 B2-B1 4 10 A1 A2 A2-A1 B1 8 12 4 B2 16 10 -6 B2-B1 8 -2,协同作用,拮抗作用,析因试验设计（概念）,若一个试验中有两个因素（A和B），当A因

23、素取不同水平时可使B因素的效应发生改变，反之，B因素取不同水平时也可使A因素的效应发生改变，则称A因素和B因素间有交互作用。 两因素间的交互作用称为一阶交互作用，三因素及以上因素间的交互作用称为二阶或高阶交互作用。,析因试验设计（概念）,2、析因试验设计的概念 (1) 析因试验设计方法是将每个因素的所有水平互相交叉组合在一起形成总的处理组(比较组)。 因素B 因素A A1水平 A2水平 B1水平 a1b1 a2b1 B2水平 a1b2 a2b2,析因试验设计（概念）,(2) 处理组数=水平数因素数 例1. 2个因素,每个因素3个水平 32 =9 例2. 3个因素,每个因素3个水平 33 =27

24、 例3. 223=12 (3) 处理或处理组的概念 单因素试验中，处理代表因素的水平 多因素试验中，处理表示因素水平组合,析因试验设计（设计步骤）,1、确立试验的因素与水平 例：某医院研究A、B两种物药对子宫的收缩作用，以大白鼠为研究对象，并考滤鼠内激素水平对收缩作用的影响，试作析因试验设计。 考察因素为A药、B药和激素水平（C因素）3个，每个因素假设均为两个水平，试作析因试验设计。,析因试验设计（设计步骤）,2、确定试验总处理组数 23=8 3因素2水平交叉形成处理组 处理组别 试验条件 A药 B药 激素水平 1 A1 B1 C1 2 A2 B1 C1 3 A1 B2 C1 4 A2 B2

25、C1 5 A1 B1 C2 6 A2 B1 C2 7 A1 B2 C2 8 A2 B2 C2,析因试验设计（设计步骤）,上例C因素为内在因素，处理组设置时通过选取不同水平的对象来实现 3、确立各处理组的样本含量与研究对象的分配方法 完全随机设计与配伍组设计的分配方法或其他方法 4、试验 5、统计分析方法 方差分析,析因试验设计（优缺点）,可分析与比较多个因素的效应及相互间的交互作用； 从各因素的全搭配中挑选出最佳试验条件（治疗方案）或最优试验条件的方向； 每个因素的效应是在其他因素变动条件下进行试验，结论较为可靠； 对因素间交互作用分析较为完全，但当因素与水平过多,组数相当大,分析困难，故一般

26、多用简单的析因试验。,系统分组(嵌套)试验设计,问题提出: 析因试验设计是将各因素各水平交叉分组全搭配形成各处理组. 因素B 因素A A1水平 A2水平 B1水平 a1b1 a2b1 B2水平 a1b2 a2b2,系统分组(嵌套)试验设计,问题 1.一个因素的各水平间,另一个因素的水平数与水平值不同,或者说因素的水平是随机的; 2.各因素间本身有隶属关系,例1 研究某种中草药提取的有效成份黄酮的含量,探讨有无地域差别和取材部位的差别,此药来源于三个不同地区,取材部分来自根、茎、叶，试作实验设计,地区,地区1,地区2,地区3,根,茎,叶,根,茎,根,茎,叶,例 2 现有三种细胞，对于每一种细胞，

27、从功能相近的18个机器中随机选择两个，作为机器1与2，对于每个细胞，机器1与2是不同的，构成如下设计图，机器嵌套在细胞内,例3 为了试验某种抗菌药，对小白鼠进行试验。对一批小白鼠没有注射抗菌药（A1），另一批注射了抗菌药（A2），然后让它们被某种细菌感染，看成活率有无明显的不同。统计成活率时按小鼠性别分别统计。然后让活的小白鼠分别在A1和A2内部交配得第一代B1、第二代B2和第三代B3，按性别统计成活率（）。得到试验结果如下：,嵌套试验设计 概念与设计步骤,嵌套设计的处理组不是按各因素各水平的交叉全面组合，而是各因素按其隶属关系进行系统分组，先按A因素的p个水平分成p组，然后在不同的水平（组）

28、再按B因素水平来分组， B因素的水平随A因素的水平不同而不同，按A、B因素水平分组后，再按C因素分组，依此类推。,嵌套试验设计 概念与设计步骤,1、确定研究因素与水平； 2、根据专业构建嵌套结构，确定处理组,嵌套试验设计 概念与设计步骤,3、确定研究对象，对象可以随机分配，有时不能随机分配； 4、确定各处理组重复数（样本量），至少每一个处理组重复数在2以上； 5、试验或实验 6、数据分析，用嵌套设计的方差分析,裂区试验设计（概念）,裂区设计(split-plot design)可以是析因设计的特殊形式，也可以多个完全随机主设计、随机区组设计组合。最早用于农业，在田间试验中，首先将田块分几个大区

29、，再将每一大区分为若干小区。在大区水平上上施加处理因素A，在小区水平上施加处理因素B。假如A有 2个水平：a1、a2，B有3个水平：bl、b2、b3，就可将试验田块分为 2个大区，分别配置 a1、a2。将每个大区划分为三个小区，配置bl、b2、b3。这种设计框架如下：,裂区试验设计（概念）,推广到一般形式，这里大区称为一级实验单位，小区称二级实验单位。作用于一级实验单位的因素为A因素，作用于二级实验单位的因素为B因素。根据一级实验单位是否可形成区组，这种设计又可分为完全随机裂区设计和随机区组裂区设计。,裂区试验设计（概念）,从变异的角度分析，在这种设计中，因素B的变异性要小于因素A的变异性，因

30、为因素A只是在一级实验单位实施的，没有重复。故在配置因素时，应将主要因素作为B，配置在二级实验单位上，而重要性相对小一点的因素作为A，配置在一级实验单位上。 裂区设计与析因设计差别在于析因设计的各因素交叉分组形成的处理全部作用于同一级别的实验单位，而裂区设计的因素分别作用于不同级别的实验单位。,裂区试验设计（概念）,裂区设计与后述的嵌套设计的区别在于嵌套设计并没有将实验对象分成一级和二级实验单位，而是将因素分成一级和二级处理因素，并且二级因素的水平随一级因素的水平改变而改变。裂区设计的B因素水平不随A因素的水平改变而改变。,将10只家兔随机等分两组，一组注射抗毒素，一组注射生理盐水作为对照。分

31、组后，每只家兔取甲、乙两部位，分别注射低浓度毒素和高浓度毒素，观察指标为皮肤受损范围直径，结果如表7-7所示,研究蛇毒的抑瘤作用，用四种瘤株接种小白鼠，再用四种浓度的蛇毒注射小白鼠，先将48只小白鼠分为三个区组，每个区组16个，再分成四个次区组，实验设计方案如下：,裂区试验设计（设计步骤）,确定研究因素与水平，并确定一级因素与二级因素； 将因素的各水平交叉分组形成各处理组（类同于析因设计）； 确定研究对象，并确定研究对象的分配方案完全随机裂区设计与随机区组裂区设计； 实验或试验； 数据分析裂区设计的方差分析,正交试验设计（基本概念）,问题提出 因素与水平较多时 44=256 可否利用一部分因素

32、水平的搭配试验，勿略高阶交互作用，又不降低试验效率 正交设计的概念：正交试验设计是利用已经设计好的正交表对多因素进行设计、试验和分析，其原理是根据各因素间的相互关系，从各因素各水平的全搭配中挑选若干必不可少的搭配进行试验，从而大大减少处理组数与试验次数。,正交试验设计（基本概念）,正交表 正交表的表示为： Ln ( km ) n, m, k=1, 2, 3, 其中L表示正交表，n表示试验次数，k表示因素的水平数，m表示列数（最多允许安排的因素个数和交互作用项个数），常见的正交表有：L4( 23 ), L8 ( 27), L16 ( 215), L32 (231), , L9 ( 34 ), L

33、18 ( 37), L27( 313 ), , L16 ( 45 ), , L25 ( 56 ), , L15 ( 4229)等。,表4.3 L9（34）正交表 试验号 1 2 3 4 1 1 1 1 1 2 1 2 2 2 3 1 3 3 3 4 2 1 2 3 5 2 2 3 1 6 2 3 1 2 7 3 1 3 2 8 3 2 1 3 9 3 3 2 1,正交试验设计（基本概念）,正交表的性质 表中每一列中出现各种数字的次数相同； 对任意两列，将同一横行的两个数字组成有序数对，那么每种数对出现的次数相同； 在比较分析某一因素的各水平时其他因素是在同等条件下。,正交试验设计（方法和步骤）

34、,例 为了研究磁疗对烫伤治疗的消肿作用，某研究所对白鼠进行试验，选取磁场强度（A），磁疗时间（B）和振动（C）三个因素，各因素均取3个水平，试用正交表安排试验，以考察各因素的效应，并选取最佳消肿效果的条件。 表4.4 影响磁疗效果的因素和水平 磁场强度（高斯） 磁疗时间（分） 振动（级） 水平 （A） （B） C） 1 800 90 1 2 850 120 2 3 900 150 3,正交试验设计（方法和步骤）,(1) 确定要考察的因素、水平和因素间交互作用； 根据研究目的确定研究因素，根据因素特性确定水平（可以相等 也可不等），交互作用一般最多只考察一级 (2) 选取恰当的正交表； 首先根据

35、水平数（k）选取正交表（多个），本例为L9 ( 34 ), L18 ( 37), L27( 313 ),正交试验设计（方法和步骤）,再根据研究因素个数和交互项个数的和少于正交表m的原则选取正交表，最后结合人力和物力条件确定正交表，本例不考虑交互作用可选L9 (34), 正交表选取精细原则，尤其需考虑交互作用时应根据自由度原则：试验总自由度小于正交表总自由度，正交表总自由度总=试验次数n1，试验总自由度为各因素自由度与交互项自由度之和，A=kA 1,A*c=A*c ,试验=2(A)+ 2(B) +2(C)=6 总=8，试验=2(A)+ 2(B)+2(C)+4 (A*C )=10 总=17,正交试

36、验设计（方法和步骤）,(3)将试验因素及交互项安排到正交表中各列（表头设计）； 因素间无交互作用时，按顺序排列 因素间有交互作用时，应根据正交表的二列间的交互作用表 (4) 正交表中的数字转换成因素的水平（安排试验），并进行试验； (5) 统计分析；方差分析,表4.3 L9（34）正交表 试验号 1(A) 2(B) 3(C) 4 1 1 1 1 1 2 1 2 2 2 3 1 3 3 3 4 2 1 2 3 5 2 2 3 1 6 2 3 1 2 7 3 1 3 2 8 3 2 1 3 9 3 3 2 1,L27 (313) 两列间的交互作用表 列号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

37、11 12 13 列号( ) (1) 3 2 2 6 5 5 9 8 8 12 11 11 4 4 3 7 7 6 10 10 9 13 13 13 (2) 1 1 8 9 10 5 6 7 5 6 7 4 3 11 12 13 11 12 13 8 9 10 (3) 1 9 10 8 7 5 6 6 7 5 2 13 11 12 12 13 11 10 8 9 (4) 10 8 9 6 7 5 7 5 6 12 13 11 13 11 12 9 10 8 (5) 1 1 2 3 4 2 4 3 7 6 11 13 12 8 10 9 (6) 1 4 2 3 3 2 4 5 13 12 11

38、10 9 8 (7) 3 4 2 4 3 2 12 11 13 9 8 10,表4.6 L18（37）表头设计 试验号 1(A) 2(C) 3(A*C) 4(A*C) 5(B) 6 7 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 2 2 2 3 1 1 1 1 3 3 3 4 1 2 2 2 1 1 1 5 1 2 2 2 2 2 2 18 3 3 2 1 3 2 1,表4.5 正交设计的试验表 试验号 磁场强度(高斯) 磁疗时间(分) 振动(级) 消肿率 ( A ) ( B ) ( C ) 1 800 90 1 31 2 800 120 2 54 3 800 150 3 38 4 8

39、50 90 2 53 5 850 120 3 49 6 850 150 1 42 7 900 90 3 57 8 900 120 1 62 9 900 150 2 64,正交试验设计（讨论）,可提供多个因素对试验的影响有无统计学意义以及各因素的交互作用是否存在； 可以分析因素作用的主次，用各因素的均方大小来评价； 可以选择最佳试验条件或更合格的试验条件的方向； 为提高试验的可靠性，生物医学的正交试验中，可能条件下做重复试验或选择试验次数多一些的同类正交表。,医学诊断试验研究设计与评价 问题提出,医学诊断均需借助一定的检测手段，根据检测结果作出诊断，这类手段称为诊断试验； 应用于病因和病源学诊断

40、，疾病病理或功能损害诊断，疗效或预后判断，药物毒副作用的检测，普查或筛查； 寻找或探索新的较好的诊断试验，修正现有的诊断试验； 怎样进行研究设计？怎样对试验诊断试验结果进行分析、评价和比较？,医学诊断试验研究设计与评价 研究设计,确立金标准 病理学诊断，手术探查 影像学诊断，如造影 公认的诊断标准 长期随访结果 所有研究对象必需经金标准确诊,医学诊断试验研究设计与评价 研究设计,研究对象的选择 根据研究的诊断试验确定研究对象：包括病例组和对照组； 病例组应考虑疾病的分型和分期以及疾病的轻、中、重； 对照组为正常人或需鉴别诊断的其他疾病病人； 用于筛查的诊断试验，研究对象应注意代表性和抽样比例。

41、 应用盲法评价诊断试验,医学诊断试验研究设计与评价 评价与统计分析,诊断界值选择 数值变量和有序多分类变量的诊断指标；可用ROC曲线方法； 分析与评价 对所有变量的诊断指标在诊断或鉴别诊断中的有效性和实用性进行分析评价 如敏感度、特异度等指标； 不同诊断试验的比较 可用ROC曲线、敏感度、特异度等方法和指标。,医学诊断试验研究设计与评价 评价与统计分析,诊断试验评价的资料格式 诊断试验评价用的四格表 某诊断试验 金标准 合计 有病 无病 阳性 a(真阳性） b(假阳性) a+b 阴性 c(假阴性) d(真阴性) c+d 合计 a+c b+d N,医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法,诊断试

42、验有效性评价指标 敏感度=a / (a+c) 检出真有病的人能力 特异度=d / (b+d) 检出真阴性的人能力 假阴性率=c / (a+c)=1- 敏感度 漏诊率 假阳性率=b /(b+d)=1- 特异度 误诊率 诊断试验实用性评价指标,敏感度、特异度、误诊率与漏诊率关系示意图,医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法,阳性预测值=a / (a+b) 阴性预测值=d / (c+d) 预测值的高低与疾病发（患）病率高低有关,医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法,诊断试验评价的综合指标 准确性=(a+d) /N 受抽样比和特异性影响 阳性似然比=敏感性 / ( 1- 特异性）1有效 阴性似然

43、比=(1- 敏感性）/ 特异性 越小越好 尤登指数(Youdens Index) J=1- (误诊率+漏诊率）=敏感性+特异性 1 （-11，J0时，无任何临床价值,医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法,例 为了评价CT诊断胰腺癌的价值，以病理学检查为金标准，选择胆管系统肿瘤、慢性胰腺疾患用为对照组。 附表 CT诊断胰腺癌的评价 CT诊断 胰腺癌 合计 有 无 阳性 44 35 79 阴性 11 23 34 合 计 55 58 113,医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法,实例分析结果 敏感度=44/55=80% 特异度=23/58=37.9% 准确性=（44+23）/113=59.3

44、% 阳性预测值=44/79=55.7% 阴性预测值=23/34=67.6% 阳性似然比=0.8 / (1- 0.379)=1.33 阴性似然比=(1- 0.8) / 0.379=0.504 J=0.8+0.379 1=0.179,医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法 受试者工作特性曲线（ROC曲线） 问题提出 定量指标敏感度与特异度关系,表4.5 诊断糖尿病时敏感度与特异度的关系 口服葡萄糖2小时后 敏感度 特异度 血糖水平(mg/100ml) （%） （%） 70 98.6 8.8 80 97.1 25.0 90 94.3 47.5 100 88.6 69.6 110 85.7 84.8

45、 120 71.4 92.1 130 64.3 96.9 140 57.1 99.4 150 50.0 99.6 160 47.1 99.8 170 42.9 100.0,医学诊断试验研究设计与评价 ROC曲线的意义,100 A 敏 75 感 50 度 25 % 20 40 60 80 100 1- 特异度% 图4.1 血糖测定诊断糖尿病的ROC曲线,医学诊断试验研究设计与评价 ROC曲线作用与统计分析,分析与评价诊断试验的临床诊断价值； 选择与确定用于临床诊断的界值； 综合比较不同诊断试验（指标）优劣。 绘制ROC曲线进行定性的分析、评价和比较； 计算ROC曲线下的面积和可信区间，并作不同曲

46、线间的假设检验； 考虑其他影响因素时利用回归方法进行ROC曲线的分析、评价和比较。,医学诊断试验研究设计与评价 ROC曲线作用与统计分析,100 A 敏 75 感 50 度 25 % 20 40 60 80 100 1- 特异度% 图4.1 血糖测定诊断糖尿病的ROC曲线,诊断试验的联合作用,两个或多个诊断试验同时应用； 串联：一系列诊断试验均为阳性时，才受试者考虑为阳性（病人），其中有一个试验为阴性时，受试者为阴性（非病人）； 并联：任一个诊断结果为阳性，考虑受试者为病人，每一个试验均为阴性，才划归为非病人,医学随访研究设计与分析,问题提出 医学随访研究与生存时间 设计上的几个问题 随访资料

47、的特点 资料的整理与统计分析,医学随访研究设计与分析,问题提出 许多疾病的预后和结局需要经过较长时间才能出现或长期的预后或结局才能反映疗效医学随访研究； 经典的统计方法只对研究对象的预后和结局进行分析，对慢性病或险恶疾病只考虑预后和结局不够全面，还应考虑出现这些结局所经历的时间生存时间,医学随访研究与生存时间,什么叫随访研究。对一组或多组同质观察对象从某一时间开始，追踪观察一段时间，比较和分析研究对象所出现的结局以及出现这些结局所经历的时间。 研究对象同时进入观察，如动物试验 研究对象陆续进入观察，临床随访试验,医学随访研究与生存时间,研究与分析目的 观察研究对象的预后和生存规律； 考察治疗方

48、法或研究对象的特征对预后的影响； 研究影响研究对象预后的各种因素，建立多因素生存分析回归模型，预测和评价疾病的预后。,医学随访研究与生存时间,确定观察的起点和终点事件 进入随访的确定 根据研究问题的特性确定一个事件作为起点事件，有明确的时间界限，有几种可供选择的事件时选择一个，其他作为协变量。如治疗开始、白血病治疗后的出院等 终点事件的确定 选择一个事件作为终点事件，应有时间界限。如死亡、复发、恢复等。 时间尺度 一般为日历时间,医学随访研究与生存时间,四种随访结果 观察到规定的结局 死亡其他疾病 因迁移等原因而失去联系 失访、终检 截止时未出现规定的结局,医学随访研究与生存时间,生存时间与截

49、尾时间 研究对象以某一事件进入观察，随访观察到规定的结局出现，其间所经历的时间称为生存时间; (survival time, failure time ,waiting time) 研究对象以某一事件进入观察，随访观察到失访（三种情况），这段时间称为截尾时间（censored time),医学随访研究设计与分析 设计上的几个问题,随访队列的确定和分组 一般按因素（疗法）特性将研究对象分为两组或多组； 组间均衡性：确定纳入和排除标准，随机分组； 多因素时组间难以达到均衡时，可将不均衡因素记录下来，在分析时调整； 非研究因素（混杂）可在设计和分析两阶段分别控制或调整。,医学随访研究设计与分析 设计

50、上的几个问题,随访方式与随访时间间隔 信访、电话、面访，根据生存时间长短而确定； 截止时间的确定 定数截止 总例数和观察完全的个体的比例达到要求； 定时截止,医学随访研究设计与分析 随访资料的特点,生存数据呈现特定分布形态或不规则或未知分布；如指数分布、Weibull分布、对数正态分布、对数Logistic分布等； 随访资料不可避免地包含有截尾数据，现有似统的统计方法不能处理，删除这部分病例将出现偏性，同时，这部分数据本身包含有部分信息。,医学随访研究设计与分析 统计分析方法,描述研究对象的生存规律 生存率估计 参数估计法 拟合分布后的参数来刻划； 非参数做法 寿命表法、Kaplan-Meie

51、r法； 组间比较 对数秩和检验（时序检验）、Gehan检验、广义Wilcoxon检验等； 多因素回归模型比例危险模型（Cox模型）,第五节 偏倚与误差的控制,意义 设计的重要任务之一是控制偏倚和误差，显示研究因素的作用。 误差 指实测值与真值之差 随机误差 由于各种偶然因素引起，对同一对象反复测量，每次测量结果仍会出现一些变化，这种误差称为随机测量误差。不可避免，有一定规律，常服从正态分布，统计方法可进行估计和推断。,偏倚与误差的控制 非随机误差,非系统误差 由于失误造成的误差 系统误差 由于试验过程中标准试剂未配好、仪器未校正好或由于疗效标准掌握偏紧或偏松、研究对象未选择好等原因，使得试验结

52、果与真值间出现倾向性地偏大或偏小，这种误差称为系统误差。人为造成，力求避免，无法避免时应在试验中作相应的记录，估计其影响程度。,偏倚与偏倚的控制,系统误差又称为偏倚，主要包括： 选择性偏倚 测量性偏倚 混杂性偏倚,偏倚与偏倚的控制,选择性偏倚 由于纳入研究对象的方法不正确而引起的偏倚，如纳入与排除标准不明确、选入两组或多组的观察对象的特征不同等；控制方法有： 拟定正确的纳入与排除标准 采用分层抽样或分层随机分组的方法 正确设立对照组 随机化原则,偏倚与偏倚的控制 测量性偏倚,测量性偏倚 在对研究对象进行观察或测量的实验过程中产生的偏倚，其原因有： 沾染 对照组的对象接受了实验组的处理； 干扰

53、实验组从试验以外接受了对试验有影响的药物或措施； 依从性与非依从性 失访 实验中退出实验的观察对象 检查与诊断结果不一致 观察记录失误 心理因素的干扰,偏倚与偏倚的控制 测量性偏倚控制,盲法 签定实验合同 自始至终参加实验，按规定接受各种处理； 选择依从性好的对象，检查研究对象的依从情况 ，及时估计依从性； 注意医德 定期检查实验记录 实验方法、诊断标准、重复判断的一致性应在试验前作出估计,偏倚与偏倚的控制 混杂性偏倚,由于某些非研究因素与研究因素并存使得各比较组不均衡，从而影响分析结果所造成的偏倚，称为混杂性偏倚（混杂因素偏倚）。 在设计时与实施过程中控制，或在试验中记录这些因素，在分析时采

54、用多因素统计分析方法予以平衡，达到组间均衡可比。 各种偏倚互有联系，非处理因素（研究因素）可设计与分析两阶段予以控制。,第三章 调查研究设计,调查研究的概念和特点 调查研究设计的基本内容 调查方法 医学调查研究的常用技术 常见的抽样方法 质量控制与整理分析计划,调查研究的概念和特点,是指研究因素不受研究者主观控制，而是对现场或人群中已经客观存在的现象、差别和联系用设计好的系统和工具以口头、书面提问或观察来收集资料并作分析的一种方法。 普查、抽样调查、典型调查、个案调查 研究因素客观存在，非人为施加 并不一定现场，一般涉及人员较多 条件与误差相对不易控制,调查研究设计 基本内容,确定研究目的和指标 对总体特征的调查 如调查南京市中老年人密度状况； 事物间关联性调查 如研究低出生体重与母亲年龄的关系 通过特定指标反映调查目的 确定调查对象与观察单位 划清调查总体的同质范围 确定调查单位 确定样本含量,调查研究设计 基本内容,确