5.卒中合并糖代谢异常的患者综合管理策略.pptx

1、缺血性卒中合并糖代谢异常患者的综合管理策略,1,福建医科大学附属第一医院 方玲,中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南,2010 糖尿病,ADVANCE （百普乐与达美康缓释片对照评估，Action in Diabetes and Vascular disease:Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation） CARDS (阿托伐他汀糖尿病合作研究，Collaborative Atrovastatin Diabetes Study) HPS （心脏保护研究，Heart Protection Study）,2014 糖代谢异常和糖尿病,CNSR

2、（中国国家卒中登记,China National Stroke Registry） ACROSS-China （中国脑卒中住院患者糖代谢异常患病率及结局前瞻性研究，Abnormal Glucose Regulations沁Patients with Acute Stroke Across China） DPP (糖尿病预防项目， the Diabetes Prevention ) ADVANCE PROactive (吡格列酮大血管事件临床试验，Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events),2,中华神经科杂志.

3、2010，43(2)：154-160,中华神经科杂志 2015，48（4）：258-273,目录,卒中患者合并糖代谢异常的比例高 糖代谢异常是影响卒中预后的重要因素之一 应重视卒中患者糖代谢异常的筛查 卒中合并糖代谢异常患者的综合管理策略 血糖、血压、血脂等危险因素的综合管理 抗血小板治疗,3,目录,卒中患者合并糖代谢异常的比例高 糖代谢异常是影响卒中预后的重要因素之一 应重视卒中患者糖代谢异常的筛查 卒中合并糖代谢异常患者的综合管理策略 血糖、血压、血脂等危险因素的综合管理 抗血小板治疗,4,糖代谢异常的定义,. 1 中华糖尿病杂志. 2014,6(7):447-498.,糖尿病前期,IFG

4、和IGT统称为糖调节受损，也称为糖尿病前期 DM和IFG、IGT一起统称为糖代谢异常,5,IFG：空腹血糖受损；IGT：糖耐量减低；DM：糖尿病,国外流行病学调查：急性卒中患者中，糖代谢异常发生率高达60%以上,1. Diabetes Care.2006Apr;29(4):792-7. 2. Stroke.2009 Apr;40(4):1289-95.,6,欧洲：连续收治的急性卒中患者（ N=238 ）1,糖尿病 36.6%,糖尿病前期 23.9%,日本：急性缺血性卒中患者（N=113）2,糖尿病 24.8%,糖尿病前期 38.0%,糖代谢异常发生率达60.5%,糖代谢异常发生率达62.8%,

5、CNSR,7,ACROSS-China 研究：中国急性卒中患者中，糖代谢异常发生率也高达68.7%,Stroke.2012 Mar;43(3):650-7.,ACROSS-China,急性卒中住院患者（N=3,450）,糖尿病 42.3%,糖尿病前期 26.4%,8,数据来自中国急性卒中住院患者合并糖代谢异常的前瞻性研究（ACROSS-CHINA），纳入2008-2009年全国35家医院的3,450例急性卒中住院患者（卒中发病14d内），以口服葡萄糖耐量试验（OGTT）诊断糖代谢异常，评估糖尿病前期和糖尿病的发生率。,ACROSS-China研究：缺血性卒中患者中，同样有近七成患者合并有糖代谢

6、异常,Stroke.2012 Mar;43(3):650-7.,糖代谢 异常 69.7%,发生率,9,IFG：空腹血糖受损；IGT：糖耐量减低,数据来自中国急性卒中住院患者合并糖代谢异常的前瞻性研究（ACROSS-CHINA），纳入2008-2009年全国35家医院的3,450例急性卒中住院患者，依据口服葡萄糖耐量试验（OGTT）诊断糖代谢异常，评估糖尿病前期和糖尿病的发生率。,ACROSS-China,%,%,%,%,%,%,荟萃分析提示：无论卒中前有无糖尿病，卒中发生后糖代谢异常比例均较高,Stroke 2001;32:2426-2432,10,入院高血糖：空腹血糖6.1mmol/L 或

7、随机血糖8.0mmol/L（只有一项研究的标准为随机血糖6.0mmol/L）,约1/3的非糖尿病患者在卒中发生3个月后仍合并有糖代谢异常,Nat. Rev. Neurol. 2010;6:145155,11,在24-88h后，无论有无糖尿病病史，血糖水平均会升高 27-37%的卒中合并高血糖且无糖尿病病史的患者在卒中发生3个月后仍然有糖代谢异常,中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2014,在缺血性脑卒中患者中，60-70%存在糖代谢异常或糖尿病。 我国缺血性卒中住院患者糖尿病的患病率高达45.8%,糖尿病前期（包括IFG和（或）IGT）的患病率为23.9%，其中餐后高血糖是主要类型。,12,

8、目录,卒中患者合并糖代谢异常的比例高 糖代谢异常是影响卒中预后的重要因素之一 应重视卒中患者糖代谢异常的筛查 卒中合并糖代谢异常患者的综合管理策略 血糖、血压、血脂等危险因素的综合管理 抗血小板治疗,13,卒中导致糖代谢异常发生的病理生理学机制,Nat. Rev. Neurol. 2010;6:145155,14,缺血性卒中,免疫应答增加 TNF IL-1 IL-6 ,应激反应 激活HPA轴 儿茶酚胺 皮质醇 胰高血糖素,糖原分解 糖异生 蛋白水解 脂类分解,卒中前的糖代谢异常状态,胰岛素抵抗,高血糖,HPA轴：下丘脑-垂体-肾上腺轴,卒中前血糖状态与卒中预后密切相关,Stroke. 2011

9、 Oct;42(10):2788-94.,15,分析日本多中心卒中登记（FSR研究），纳入3,627例首次卒中发病24h的患者，根据PSGC情况（依据入院时HbA1c水平）分为四组，优（6.2%），良（6.2-6.8%）， 一般（6.9-8.3%）和不佳（8.4%），评估急性缺血性卒中患者PSGC与神经功能的关系。,PSGC：卒中前血糖管理情况,但即使非糖尿病患者，卒中预后也与卒中发生后的血糖水平密切相关,Stroke 2001;32:2426-2432,16,荟萃分析：非糖尿病患者的卒中合并糖代谢异常的住院或30天死亡事件发生风险比,卒中合并糖尿病，导致卒中再发及不良心血管事件风险显著增加,

10、Am J Cardiol.2010;105(5):667-71.,17,1年事件率,45%,P0.001,P0.001,*主要不良事件：心血管死亡、心梗或卒中,前瞻性、观察性注册研究（REACH），纳入全球44个国家11,354例病情稳定的卒中门诊患者，其中3,809例合并糖尿病，随访1年，评估糖尿病和非糖尿病患者的心血管事件发生率。,52%,卒中合并糖尿病患者的预后显著更差,stroke.2011;42:2758-2762,P0.0001,P0.0001,P0.0001,发生率,中国国家卒中登记（CNSR）数据,中国国家卒中登记（CNSR）数据，共连续纳入2007-2008年的急性脑卒中住院

11、患者，其中3,483例是糖尿病患者，随访3-6个月看疾病的预后。,18,糖尿病前期和糖尿病一样，同样是卒中复发的独立影响因素,Stroke.2006 Jun;37(6):1413-7.,19,* P0.05,数据来自 Dutch TIA研究，纳入3,127例TIA或轻度缺血性卒中患者，评估基线非空腹血糖水平（平均6.0，SD2.2mmol/L），与卒中、心肌梗死或心源性死亡风险之间的关系。,IGT：糖耐量减低,ACROSS-China研究也提示：卒中合并糖尿病前期患者死亡率显著增加,Stroke.2014May;45(5):1498-500,20,P=0.0004,P=0.105,P=0.50

12、88,1年发生率,数据来自中国急性卒中住院患者合并糖代谢异常的前瞻性研究（ACROSS-CHINA），依据WHO标准诊断标准，纳入其中2,639例缺血性卒中患者，评估糖尿病前期（IGT和/或IFG）对缺血性卒中1年预后的影响。,IFG：空腹血糖受损；IGT：糖耐量减低,ACROSS-China,糖代谢异常导致卒中不良预后的病理学机制,J Clin Neurosci.2002 Nov;9(6):618-26.,21,糖代谢异常促进神经细胞缺血，促进不可逆的神经元损伤,糖代谢异常加剧血栓形成 对大血管的损伤，加剧动脉粥样硬化 对小血管的损伤，导致小动脉闭塞 促进血小板聚集,糖代谢异常与缺血性卒中,

13、22,糖代谢异常导致卒中不良预后的病理学机制,2014 AHA/ASA 卒中/TIA二级预防指南同样注意到糖尿病前期的危害，首次在卒中指南中把糖尿病前期纳入危险因素,1. Stroke. 2011;42:227-276；2. Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236.,23,2011 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南1,2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南2,Diabetes,Disorders of Glucose Metabolism and DM,“Disorders of Glucose Metabolism and DM”,包括1型糖尿病

14、、2型糖尿病和糖尿病前期,目录,卒中患者合并糖代谢异常的比例高 糖代谢异常是影响卒中预后的重要因素之一 应重视卒中患者糖代谢异常的筛查 卒中合并糖代谢异常患者的综合管理策略 血糖、血压、血脂等危险因素的综合管理 抗血小板治疗,24,ACROSS-China数据：缺血性卒中患者经OGTT检测，新诊糖代谢异常患者占所有患者49.3%,Stroke.2012 Mar;43(3):650-7.,25,发生率,新筛查出的 糖代谢异常患者,数据来自中国急性卒中住院患者合并糖代谢异常的前瞻性研究（ACROSS-CHINA），纳入2008-2009年全国35家医院的3,450例急性卒中住院患者，依据口服葡萄糖

15、耐量试验（OGTT）诊断糖代谢异常，评估糖尿病前期和糖尿病的发生率。,ACROSS-China,如仅检测空腹血糖，将漏诊大部分糖尿病前期患者,. Stroke.2012 Mar;43(3):650-7.,26,ACROSS-China 研究（缺血性卒中患者）,IGT,IFG,IFG+IGT,IFG：空腹血糖受损；IGT：糖耐量减低,仅检测空腹血糖，IGT人群将被漏诊,数据来自中国急性卒中住院患者合并糖代谢异常的前瞻性研究（ACROSS-CHINA），纳入2008-2009年全国35家医院的3,450例急性卒中住院患者，依据口服葡萄糖耐量试验（OGTT）诊断糖代谢异常，评估糖尿病前期和糖尿病的发

16、生率。,中国卒中患者糖代谢异常检出率低的原因,2010 缺血性卒中/TIA患者血糖管理中国专家共识 中国卒中患者糖代谢异常的检出率低的原因： 血糖管理未得到足够的重视 中国人群更多表现为 IGT升高 部分临床实践仅常规检测空腹血糖，仅检测空腹血糖，不常规进行OGTT检测，将漏诊大部分糖尿病前期和相当比例的糖尿病患者,中华内科杂志. 2010,49(4):361-365.,27,2014 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南:在TIA和缺血性卒中后，所有患者应尽可能进行筛查,Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236.,TIA或缺血性卒中后，所有患者可能应通过快速血糖检测、糖

17、化血红蛋白（HbA1c）或口服葡萄糖耐量试验进行糖尿病筛查。（IIa 类，C级证据）,28,2010 缺血性卒中/TIA患者血糖管理中国专家共识：卒中恢复期，同样要重视糖代谢异常的筛查,中华内科杂志. 2010,49(4):361-365.,建议所有无糖尿病病史的卒中恢复期（卒中急性期后）患者接受OGTT检查，尽早检出糖代谢异常，并接受相应干预措施，以降低高血糖对卒中的不良影响。 既往无糖代谢异常（包括糖尿病和糖尿病前期）病史的缺血性卒中/TIA患者初诊时应常规检出空腹血糖。对于空腹血糖7mmol/L的患者在病情稳定后应常规行OGTT检查。,29,2010 缺血性卒中/TIA患者血糖管理中国专

18、家共识血糖管理流程图,中华内科杂志. 2010,49(4):361-365.,30,目录,卒中患者合并糖代谢异常的比例高 糖代谢异常是影响卒中预后的重要因素之一 应重视卒中患者糖代谢异常的筛查 卒中合并糖代谢异常患者的综合管理策略 血糖、血压、血脂等危险因素的综合管理 抗血小板治疗,31,合并糖代谢异常的缺血性卒中患者应重视多重危险因素的综合管理,Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236.,32,2014 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南,合并糖尿病或糖尿病前期的缺血性卒中或TIA患者，推荐根据现有ADA指南进行血糖控制和心血管危险因素管理。（I类，B级证据）,缺血性

19、卒中患者血糖控制目标,33,1. ADA.Standards of Medical Care in Diabetes-2014 2. 中华糖尿病杂志 2014;6(7):447-498;.3. 中华神经科杂志.2010,43(2):154-160; 4.中华内科杂志. 2010,49(4):361-365；5中华神经科杂志 2015，48（4）：258-273,缺血性卒中患者血压、血脂控制目标,中华神经科杂志.2010,43(2):154-160.,34,2010 中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南,*：冠心病、糖尿病、未戒断的吸烟、代谢综合征、脑动脉的动脉粥样硬化病变但无确切的易损斑块或动

20、脉源性栓塞证据或外周动脉疾病之一者,2014 中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南（高血压）,（1）既往未接受降压治疗的缺血性脑卒中或TIA患者，发病数天后如果收缩压140mmHg或舒张压90mmHg，应启动降压治疗（级推荐，A级证据）；对于血压140/90mmHg的患者，其降压获益并不明确（级推荐，B级证据）。 （2）既往有高血压病史且长期接受降压治疗的缺血性脑卒中或TIA患者，如果没有绝对禁忌，发病数天后应重新启动降压治疗（级推荐，A级证据）。 （3）由于颅内大动脉粥样硬化性狭窄（狭窄率70%99%）导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐收缩压降至140mmHg以下，舒张压降至90mmHg以

21、下（级推荐，B级证据）。由于低血流动力学原因导致的脑卒中或TIA患者，应权衡降压速度与幅度对患者耐受性及血液动力学影响（级推荐，D级证据）。 （4）降压药物种类和剂量的选择及降压目标值应个体化，应全面考虑药物、脑卒中的特点和患者3方面因素（级推荐，B级证据）。,35,2014 中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南（脂代谢异常）,（1）对于非心源性缺血性脑卒中或TIA患者，无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件的风险（级推荐，A级证据）。有证据表明当LDL-C下降50%或LDL-C1.8mmol/L（70mg/dL）时，二级预防更有效（级推荐，B级

22、证据）。 （2）对于LDL-C2.6mmol/L（100mg/dL）的非心源性缺血性脑卒中或TIA患者，推荐强化他汀类药物治疗以降低脑卒中和心血管事件的风险（级推荐，A级证据）；对于LDL-C2.6mmol/L（100mg/dL）的缺血性脑卒中/TIA患者，目前尚缺乏证据，推荐强化他汀类药物治疗（级推荐，C级证据）。 （3）由于颅内大动脉粥样硬化性狭窄（狭窄率70%99%）导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件的风险，推荐目标值为LDL-C1.8mmol/L（70mg/dL）（级推荐，B级证据）。颅外大动脉狭窄导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐高

23、强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件的风险（级推荐，B级证据）。,36,2014 中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南（脂代谢异常）,（4）长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的。有脑出血病史的非心源性缺血性脑卒中或TIA患者应权衡风险和获益合理使用（级推荐，B级证据）。 （5）他汀类药物治疗期间，如果监测指标持续异常并排除其他影响因素，或出现指标异常相应的临床表现，应及时减药或停药观察（参考：肝酶超过3倍正常值上限，肌酶超过5倍正常值上限，应停药观察）；老年患者或合并严重脏器功能不全的患者，初始剂量不宜过大（级推荐，B级证据）。,37,2014 中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南（

24、糖代谢异常和糖尿病）,（1）缺血性脑卒中或TIA患者糖代谢异常的患病高，糖尿病和糖尿病前期是缺血性脑卒中患者脑卒中复发或死亡的独立危险因素，临床医师应提高对缺血性脑卒中或TIA患者血糖管理的重视（级推荐，B级证据）。 （2）缺血性脑卒中或TIA患者发病后均应接受空腹血糖、HbA1c监测，无明确糖尿病病史的患者在急性期后应常规接受口服葡萄糖耐量试验来筛查糖代谢异常和糖尿病（级推荐，B级证据）。 （3）对糖尿病或糖尿病前期患者进行生活方式和（或）药物干预能减少缺血性脑卒中或TIA事件，推荐HbA1c治疗目标7%（级推荐，B级证据）。 （4）缺血性脑卒中或TIA患者在控制血糖水平的同时，还应对患者的

25、其他危险因素进行综合全面管理（级推荐，B级证据）。,38,缺血性卒中患者其他危险因素的控制,Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236.,39,此外，还要注意控制体重、营养均衡、戒烟、限酒、适当体力活动等,目录,卒中患者合并糖代谢异常的比例高 糖代谢异常是影响卒中预后的重要因素之一 应重视卒中患者糖代谢异常的筛查 卒中合并糖代谢异常患者的综合管理策略 血糖、血压、血脂等危险因素的综合管理 抗血小板治疗,40,多重危险因素干预，美国50年卒中复发率显著降低,Circulation. 2011;123:2111-2119.,59项RCT研究荟萃分析：美国50年卒中复发率,美国50

26、年卒中复发率从之前的8.71%降低到了4.98%，虽然更高的糖尿病和血脂异常发生率，但更多的患者接受了抗栓治疗，并控制血压，而且更多人戒烟。,卒中复发率,RCT：随机对照研究,41,荟萃分析指出，美国50年卒中再发风险的下降主要归因于控制血压与更广泛的抗血小板治疗,然而单用阿司匹林预防卒中复发，仅有中等保护作用，且获益未能随剂量增加而增加,J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197199.,42,10项研究荟萃分析：不同剂量阿司匹林降低事件发生风险百分比,-13%,-9%,-14%,三组间 P=NS,有超过1/5的糖尿病患者服用阿司匹林后仍然具有血小板高

27、反应性,Am J Med.2014 Jan;127(1):95.e1-9.,43,HTPR发生率,RR=1.36 95%CI：1.08-1.71,P0.05,血小板高反应性（HTPR）提示阿司匹林治疗无效,31项研究的系统分析：服用阿司匹林后的血小板高反应性 糖尿病 vs. 非糖尿病患者,44,糖代谢异常患者服用阿司匹林无效的原因分析,高血糖使血小板对阿司匹林的敏感性降低：高血糖阿司匹林介导的血小板蛋白乙酰化增加，降低血小板聚集性，减缓血小板的解聚1 糖代谢异常患者体内阿司匹林水解增加2 糖代谢异常患者常伴有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是导致患者P2Y12途径血小板聚集率增高的原因之一3,4 其他原

28、因,45,氯吡格雷是P2Y12受体拮抗剂，对胰岛素抵抗导致的血小板聚集率增强可能有更强的作用,.1. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2006;17(2):113-124; 2. Biochimica et Bilphysica Acta 2006;1760(2):207-215 3. J Am Coll Cardiol 2006;48(2):298-304; 4. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:417-422,PLUTO-Diabetes研究：70例每天服用81mg阿司匹林的糖尿病患者，随机分为75mg氯吡格

29、雷+81mg阿司匹林（N=35）或81mg阿司匹林（N=35）治疗30天，比较氯吡格雷+阿司匹林与阿司匹林用于2型糖尿病患者的抗血小板活性。,研究也证实，服用阿司匹林的糖尿病患者加用氯吡格雷后，ADP及胶原诱导的血小板聚集率明显降低,Am Heart J.2008 Jan;155(1):93.e1-7.,46,ADP诱导的血小板聚集率,氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林 P0.0001 * P0.05 vs. 基线,PLUTO-Diabetes研究,*,CAPRIE研究提示：与阿司匹林相比，缺血性卒中高危患者使用氯吡格雷获益更多,Expert Opin Pharmacother 2005,6

30、(5):755-764,对于高危脑卒中复发患者，氯吡格雷较阿司匹林的事件发生风险降低,基于CAPRIE亚组6431位卒中患者，评分3-6分为高危卒中复发患者，采用前瞻性、随机、双盲设计，给予氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d治疗，平均随访1.9年。该分析旨在评价氯吡格雷和阿司匹林对高危卒中患者的疗效。,年事件发生率,危险因素评分,危险因素评分： 年龄 65-75，高血压，糖尿病，既往心梗，其他心血管疾病（除心梗、房颤），外周动脉疾病，吸烟，在此次事件之外既往TIA或卒中（1分） 年龄75（2分）,47,氯吡格雷显著降低卒中合并糖尿病患者的卒中复发风险，且优于阿司匹林,Am J Car

31、diol. 2002;90(6):625-8.,9,21,38,终点事件发生率,来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，其中3,866例合并糖尿病，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。,终点事件：心梗、卒中、血管性死亡或因缺血或出血再入院,P=0.042,P=0.106,P=0.096,48,氯吡格雷显著降低卒中合并糖尿病患者的血管性死亡、心梗、卒中和因缺血或出血性事件再住院的复合事件发生率，显著优于阿司匹林,Am J Cardiol. 2002;90(6):

32、625-8.,来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，其中3,866例合并糖尿病，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。,CAPRIE研究糖尿病亚组分析,氯吡格雷更好,阿司匹林更好,RRR(95%CI),终点,49,CHARISMA研究亚组分析：缺血性卒中合并糖尿病患者接受阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗尚未能证实获益,N Engl J Med.2006Apr 20;354(16):1706-17.,50,氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林 无显著差异,可能与接受双抗的起始治疗时间、疗程和卒中亚型有关双抗治疗用于糖尿病患者还需要进一步的研究,一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照注册试验，总计纳入32个国家既往有冠心病、卒中、外周动脉疾病或合并多项危险因素的高危患者，分别给予阿司匹林75-162mg+氯吡格雷7