胃癌的病理学及分子学发病机制

1、胃癌的病理学及分子学发病机制AuthorPelayo Correa, MDSection EditorRichard M Goldberg, MDDeputy EditorDiane MF Savarese, MD翻译李达, 副主任医师Disclosures:Pelayo Correa, MDNothing to disclose.Richard M Goldberg, MDGrant/Research/Clinical Trial Support: Sanofi Colon cancer (Afibercept); Bayer Colon cancer (Regorafinib); Medi

2、mmune Colon cancer (Experimental agent); Merck Colon cancer (PD-1 inhibitor MK-3475); Kanghong Colon cancer (Experimental drug); Biothera Colon cancer (Data Safety Monitoring Committee Chair for a phase III trial); Baxter Colon cancer (Experimental drug); Taiho Colon cancer (Experimental drug); Lill

3、y Colon cancer (Ramicurimab).Diane MF Savarese, MDNothing to disclose.公开性原则:李达, 副主任医师没有透露。编辑组会认真审核作者的声明。之间的利益冲突将会通过编辑组对文章以及参考文献的多级审评来解决。 所有的作者都必须提供与文章相关的文献，文章以及文献须严格依循UpToDate 的相关的标准。利益矛盾的解决方案我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：2015-12 .|专题最后更新日期：2014-11-03.There is a newer version of this topic av

4、ailable inEnglish.该主题有一个新的英文版本。引言在少数几种以感染性因子为重要病因的恶性肿瘤中，胃腺癌是其中之一1：1994年，主要基于流行病学证据，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)下属的国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)将幽门螺杆菌(helicobacter pylori, H.pylori)感染确认为胃腺癌的一种主要病因2。如果不进行治疗，幽门螺杆菌感染将导致终生的慢性活动性胃炎，而这是发生肠型和弥漫型胃腺癌的一个危险因素3。然而，幽门螺杆菌感染相

5、关的癌前病变是肠型胃癌的一个特征，而不是弥漫型胃癌的特征。弥漫型胃癌的发病更可能存在原发性遗传学病因，幽门螺杆菌参与发病的情况可能仅限于某些散发病例4。幽门螺杆菌感染的结局因人而异，只有少数感染者最终发展为胃癌(估计发病率约为每年每1,0000例感染者中3例)。全球大约有32.5亿人感染了幽门螺杆菌，而每年的新发胃癌病例约为100万例。目前认为，遗传易感性、外力(主要是环境因素)，还可能包括细菌菌株的差异对幽门螺杆菌致病作用的调节，可影响感染向肿瘤性或非肿瘤性疾病的进展。 (参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”)全球约有2%-16%的胃腺癌中检测到了EB病毒(Epstein-Barr

6、virus, EBV)；其中在近端胃癌及中间部胃癌中EB病毒的检出率更高5-8。在胃癌中存在几个EBV相关基因(包括EBER-1、EBER2、EBNA1、LMP2A、BARF0和BARF1)的表达。然而，与幽门螺杆菌不同，这些基因在胃癌发病机制中的作用尚未明确。在许多国家中，胃癌的发病率已稳步下降，呈现出生队列模式。然而，近年来这一趋势已被打断，取而代之的是年轻患者逐渐增多的趋势9。出现这一现象的原因尚不清楚。 (参见“Epidemiology of gastric cancer”, section on Incidence)肠型vs弥漫型胃腺癌可分为两种不同的类型，即肠型(分化良好)与弥漫型

7、(未分化)，两者在形态学表现、流行病学、发病机制及遗传学特征等方面均不同10,11。两者的形态学差异归因于细胞间黏附分子，其在肠型胃癌中保留完好，而在弥漫型胃癌中存在缺陷。在肠型胃腺癌中，肿瘤细胞彼此黏附，往往排列成管状或腺体状，与发生于肠道其他部位的腺癌类似(因此被命名为“肠型”)。相反，在弥漫型胃癌中缺乏黏附分子，因此使相互分离的肿瘤细胞生长并侵犯邻近结构，而不形成小管或腺体。上述差异的分子学基础现在已经明确。E-钙黏着蛋白(E-cadherin)是一种在建立细胞间连接及维持上皮组织细胞排列中的关键性细胞表面蛋白，其表达缺失是弥漫型胃癌中的主要致癌事件。编码E-钙黏着蛋白的基因CDH1可因

8、生殖系或体细胞突变、等位基因失衡事件如，杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH)或通过CDH1启动子甲基化异常导致在表观遗传学上基因转录沉默而发生双等位基因失活。 (参见下文弥漫型胃癌)基因表达研究已经确定了两种分子学表现不同的胃癌类型：肠型(G-INT)和弥漫型(G-DIF)。这两种亚型与根据上述Lauren组织病理学分型所划分的经典肠型和弥漫型之间存在部分相关性12。然而，基因组分型与组织病理学分型之间的一致性只有64%。从预后分层的角度考虑，基因组分型在区分这两种疾病类型方面似乎优于组织病理学分型。Kaplan-Meier生存曲线清楚地表明G-INT的预后优于

9、G-DIF。此外，通过采用分子学分型，无需再使用“混合型”或“未分型”等术语来划分肿瘤的组织学类型。基因组学变异型对治疗也有一定的指导意义。G-INT型肿瘤细胞可能对氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)和奥沙利铂更敏感，而G-DIF型细胞似乎对顺铂更敏感。与此相反，肠型胃癌的发病机理尚未很好明确。然而，肠型胃癌似乎遵循多步骤进展的模式，通常始于幽门螺杆菌感染。某些肿瘤存在同时表现肠型和弥漫型两种表型的区域。在这些病例中，CDH1突变与E-钙黏着蛋白表达缺失仅见于肿瘤的弥漫型成分，这提示E-钙黏着蛋白缺失可能是使弥漫型克隆从肠型胃癌中分离出来的遗传学基础13。以下章节将介绍肠型和

10、弥漫型胃癌的组织学表现、癌前病变的存在以及分子学发病机制。肠型胃癌肠型胃腺癌最常见于高危人群，散发型多于遗传型，且与饮食、吸烟、饮酒等环境因素有关。该型胃癌也是在过去几十年中发病率下降最明显的胃癌类型14,15。在低危人群中，肠型胃腺癌的发病率与弥漫型胃腺癌更接近。 (参见“胃癌的危险因素”)幽门螺杆菌与癌前病变级联反应肠型胃癌的病因与幽门螺杆菌有关。虽然幽门螺旋杆菌感染通常开始于婴儿期或儿童早期，但需经历漫长的潜伏期，直到40年甚至更久之后才在临床上被诊断为胃癌。在此期间存在一个漫长的癌前病变过程，表现为一系列事件呈“级联反应”模式，出现下列特征鲜明且序贯发生的组织病理学阶段：慢性活动性非萎

11、缩性胃炎、多灶性萎缩性胃炎、肠上皮化生(从完全型进展为不完全型)、异型增生，以及浸润癌16,17。虽然从幽门螺杆菌感染到浸润癌是一个稳步进展的过程，在此期间病变可能短暂地退化为进展程度较低的阶段。目前仍不清楚环境危险因素促进或影响幽门螺杆菌诱导的胃癌过程的进展的方式。 (参见“胃癌的危险因素”)非萎缩性胃炎第一阶段，即非萎缩性胃炎，主要见于胃窦部，其特征是间质内存在淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润(图片 1)。偶而可形成淋巴滤泡。术语“活动性”被用于描述在慢性胃炎的背景下存在局灶性急性炎症在间质和上皮层存在多形核中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophils, PMNs)

12、浸润。PMNs往往在上皮复制活跃的腺体颈部更加丰富，具体原因尚不清楚。偶尔在腺腔内可见PMNs聚集(微脓肿)。PMNs的存在与幽门螺杆菌活跃定植于胃腔内密切相关。萎缩性胃炎萎缩性胃炎的特征是原有的胃腺呈多灶性丢失，包括胃窦部分泌黏液的腺体及胃体部的壁细胞和主细胞。在某些患者中，活动性胃炎并不引起腺体丢失。在幽门螺杆菌相关的十二指肠消化性溃疡患者中，主要表现为非萎缩性胃窦炎。与一般人群相比，此类患者的肿瘤风险并没有增加。该发现支持如下观点，即萎缩(腺体丢失)是癌前病变级联反应中的首个组织病理学改变(图片 2)。 (参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于其他因素的重要性一节)肠上皮化生

13、当胃黏膜发生多灶性萎缩后，可能出现肠型表型的腺体，这被称为肠上皮化生。这些腺体首先出现于窦体交接处(即泌酸区)的黏膜，特别是在胃角切迹处。随着时间的进展，化生灶逐渐增大增多，向胃窦及胃体部的黏膜蔓延。萎缩和化生区域的面积越大，癌变的风险就越高。由于萎缩和化生的腺体取代了原有腺体，正常的胃分泌物减少，导致胃酸过少、胃蛋白酶原(由胃体的主细胞产成)及胃泌素17(由胃窦的G细胞产成)的水平下降。这些标志物可在血清中测定，可被用作胃黏膜萎缩和胃癌风险的指标18。 (参见“胃炎和胃病的分类和诊断”，关于诊断一节)最早出现于胃黏膜的化生腺体在表型上类似于小肠腺体，可见具有刷状缘(大量微绒毛)的嗜酸性吸收细

14、胞，夹杂有分泌黏液的杯状细胞。这是型肠上皮化生，也被称为完全型或小肠型肠上皮化生(图片 3)。更高级别病变的特征是表型改变，其表型更加类似于结肠黏膜，腺体内衬有不规则的杯状细胞(型，被称为不完全型或结肠型化生)(图片 4)。结肠型化生常见于小(早期)胃癌。有人认为结肠型化生代表异型增生的早期阶段，与型化生(小肠型化生)相比，对其需进行更密切的内镜监测19。异型增生异型增生(也被称为上皮内瘤变)是癌前病变进展中的下一步。虽然异型增生的细胞具有肿瘤性表型(即，细胞大、深染、核不规则)(图片 5)，但其只局限于腺体结构内，没有穿过基底膜。根据细胞核及结构的异型性和不规则的程度，可将异型增生分为低级别

15、与高级别。从低级别异型增生进展为浸润癌的概率为0-23%；而对于高级别异型增生该概率为60%-85%20。亚洲与西方的命名日本对于高级别癌前病变的命名与西方国家有明显区别。在西方国家，胃癌是根据间质浸润的情况进行定义的，而在日本，只要细胞核和结构严重异常，即使病变局限于腺体结构，也被认为足以将其归类为癌。对于在西方国家中被称为低级别异型增生的病变，日本的病理学家使用的是术语“腺瘤”一词进行描述。Padova分类方案通过基于描述性的发现将病变分为多个类别，以此尝试消除两种分型方案的分歧(表 1)21。这些差异更多在于语义，而非实质性差异。在西方国家，对胃低级别异型增生的患者进行密切的内镜监测被认

16、为是合理的，只有当病变进展时才进行干预。另一方面，大多数(但不是全部)临床医生推荐对高级别异型增生的患者进行手术切除或内镜下切除22。这是由于在某些因高级别异型增生进行切除术的患者中，可发现微小浸润灶，但此类患者的比例尚不清楚。在日本，对大多数“腺瘤”和“早期癌”并不进行监测，而是采取内镜下切除进行治疗，在西方该方法的应用要少得多。 (参见“早期胃癌：流行病学、临床表现、诊断和分期”)浸润癌肉眼观，大多数肠型胃癌表现为溃疡形肿块，位于胃角切迹区及与之相邻的胃窦和胃体部黏膜(图 1)。某些病变的中心位于胃窦或胃体部，远离窦体交接处。位于贲门部的近端胃癌与位于更远端处的胃癌在许多方面存在不同：从流

17、行病学角度，尽管在过去几十年胃癌的发病率已明显下降，但这几乎全部是因为远端胃癌。近端胃癌及胃食管连接处癌的发病率实际上有所增加。 (参见“Epidemiology of gastric cancer”, section on Change in histology pattern)与远端胃癌相比，贲门癌在生物学上更具侵袭性，在分期相同的情况下，贲门癌的预后更差。贲门癌更易浸润深层胃壁，更易出现淋巴结转移及淋巴管浸润。有人提出，在贲门癌中所见的遗传学改变更接近于食管癌而不是远端胃腺癌23,24，但研究的结果并不一致25。近端胃癌与幽门螺杆菌感染的关系，以及其与萎缩性胃炎、肠上皮化生等癌前病变之间

18、的关系一直受到质疑26-28。所有这些观察结果均支持下述观点，即至少有一部分近端胃癌是有别于远端胃癌的另一亚型28。有人提出，近端与远端胃癌表达的特定黏蛋白表型对细胞起源可能具有一定的提示意义，继而对胃癌的预期生物学行为有一定的提示意义29。然而，在癌前病变过程中，黏蛋白的表达存在差异。在完全型肠上皮化生中以MUC2(一种肠型黏蛋白)的表达为主；而在病变进程中较晚出现的不完全型肠上皮化生，除表达MUC2外，还表达MUC5 AC(一种胃型黏蛋白)以及结肠型黏蛋白30。因此，颇具争议的胃癌“细胞起源”无法根据黏蛋白的表型来确定。事实上胃癌细胞可能起源于骨髓，这将在下文讨论。 (参见下文骨髓来源的迁

19、徙性细胞)组织学表现WHO分型方案20(表 2)将肠型胃癌的组织学类型分为管状、乳头状和黏液性癌。在罕见情况下可观察到腺鳞癌的组织学表现。某些肠型肿瘤并不形成管状结构，肿瘤细胞形成实性聚集。此类肿瘤被认为是实体瘤，因为多种细胞黏附使之形成片状黏附性细胞结构，没有极性或不形成腺体。无论特定的变异型如何，肿瘤浸润至胃壁的深度决定了原发性肿瘤的分期(T分期)。在这方面，西方与日本的分期系统存在明显差别。西方的分期系统遵循的是美国癌症联合委员会(American Joint Committee onCancer)/国际抗癌联盟(International Union Against Cancer, U

20、ICC)定义的肿瘤-淋巴结-转移(tumor-lymph nodes-metastasis, TNM)分期系统(表 3)31。 (参见“Clinical features, diagnosis, and staging of gastric cancer”, section on Staging systems)该TNM分期系统与预后相关，局限性、区域性或进展期胃癌的5年生存率存在显著差异(图 2)。 (参见“Surgical management of invasive gastric cancer”, section on Prognosis)与此不同，日本制定的分期系统是为达到另外的作用

21、32。该分期系统是对外科治疗的综合性指导，它将胃内原发性肿瘤的具体位置与需切除的淋巴结的具体部位联系起来。TNM分期系统中的淋巴结(N)分期只是根据转移淋巴结的数量进行划分的，与淋巴结所处的位置无关31。由于TNM分期可更准确地提示预后，因此首选使用该分期系统31,33,34。分子发病机制模型目前已有确凿的证据表明，幽门螺杆菌参与启动了导致病变从慢性活动性胃炎至萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生，最终至腺癌的事件。下列观察结果阐明了幽门螺杆菌感染与人类胃癌发生之间的关系(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于胃癌一节)：流行病学研究和几项meta分析表明，幽门螺杆菌的血清学阳性率与胃

22、癌的发病率之间存在很强的相关性35,36。对存在癌变或癌前病变(如萎缩性胃炎伴或不伴肠上皮化生)的胃内的正常黏膜进行组织学检查，可发现幽门螺杆菌37,38。目前已有研究表明，根除幽门螺杆菌可使癌前病变退化39,40，但是否可遏制病变向浸润性胃癌的进展，目前仍不明确。仅有一项随机试验有充分的检验效能可证明：如果在胃发生癌前病变(如萎缩或肠上皮化生)之前进行根除幽门螺杆菌的治疗，可阻止浸润癌的发生41。 (参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于治疗能否降低胃癌风险？一节)研究人员已提出几种假说来解释幽门螺杆菌在启动胃癌中的作用，但确切的机制尚未完全了解。有研究认为，癌变过程的启动与诱导

23、型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)引起的氧化应激有关，该酶是由幽门螺旋杆菌感染后参与应答的炎症细胞产生的42。一氧化氮具有诱导突变的作用，可诱导上皮细胞的DNA异常。目前已在异型增生的细胞和胃癌细胞的胞浆中发现了iNOS43。此外，有研究发现，从胃癌高危人群中分离出的幽门螺杆菌菌株具有诱导iNOS和精胺氧化酶(spermine oxidase, SMO)过度表达的能力，这两种酶均与DNA损伤有关，该发现支持氧化应激和氮化应激在胃癌发生过程中的作用44。幽门螺杆菌菌株的祖先起源似乎也会影响胃癌的发生率，这可能是由于不同菌株表达CagA的能

24、力不同。 (参见“幽门螺杆菌感染的病理生理和免疫应答”，关于菌株差异一节)通过多位点测序分型(multilocus sequentce typing, MLST)，现已确定7种幽门螺旋杆菌原型：欧洲型、北非型、西非型、南非型、亚洲型(印度、孟加拉国、泰国、马来西亚)、澳大利亚型及东亚型(分为东亚、毛利人和美洲印第安人3个亚组)45,46。来源于哥伦比亚安第斯山脉的幽门螺旋杆菌分离株携带欧洲型的基因型，这可能代表数千年前出现的美洲印第安原始株与约500年前出现的欧洲株之间的联系。相比之下，从太平洋沿岸居民(主要是非洲裔)体内分离出的幽门螺旋杆菌菌株显示出不同的祖先：约70%为非洲基因型，表明这些

25、人体内的幽门螺杆菌是从非洲引入的，已经持续了几百年；其余30%为欧洲基因型，可能代表着与山区居民中相似的现象。与那些从欧裔人群中分离出的幽门螺旋杆菌菌株相比，从非裔人群中分离出的菌株引起的组织病理学病变相对较轻、对胃黏膜细胞DNA的损伤也较少47。这些发现可能至少部分解释了所谓的非洲人之谜，即幽门螺杆菌的感染率高，但胃癌的患病率非常低48。与从非裔人群中分离出的菌株相比，从安第斯山脉居民(欧洲裔)中分离出的菌株在暴露于盐(NaCl)后可表达更高水平的CagA蛋白。表达CagA的能力与一个特定基序(AATAAGATA)有关，该基序在欧洲裔人群的分离株中十分常见，但在非裔人群的分离株中非常少见49

26、。患者在感染幽门螺杆菌后，随后发生的推动病变沿癌前病变级联反应进展并最终发展为浸润癌的分子学事件基本上是未知的。下列提出的模型反映了当前的最新观点。基因变异的序贯累积上文中介绍的多阶段癌前病变级联反应代表了一种癌变模型，该模型与用于描述结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的腺瘤-癌顺序相似50。关于结直肠癌发生机制的“Vogelstein”模型已非常成熟，该模型将病变从腺瘤至癌的进展与序贯发生的特定的分子遗传学改变和表观遗传学改变相结合。 (参见“结直肠癌的分子遗传学”)虽然有人提出在胃癌的发生过程中，明确的组织病理学阶段也伴随着遗传学和/或表观遗传学改变的逐步累积，但尝试

27、重现与直肠癌发生模型相似的胃癌模型尚未成功17,51。文献中描述在癌前/癌变级联反应的不同阶段存在很多基因改变，但这些改变通常并不按照一定的顺序出现。某些改变发生于早期癌前病变，但在级别更高的病变中却不存在。对所有研究胃癌分子学致病机制的研究进行综合汇编不在本专题的讨论范围内。以下是关于癌基因、抑癌基因、生长因子/受体、细胞周期调控因子以及表观遗传学改变的某些异常的简要概括。其中一些异常与幽门螺杆菌感染有关，而很多异常与幽门螺杆菌感染之间的关系还不清楚。癌基因在胃癌发生的不同阶段存在几种癌基因的过度表达，但没有任何一种癌基因已被研究一致证实出现于任何一个特定阶段。例如：研究发现K-ras突变存

28、在于浸润癌、异型增生和肠上皮化生中，表明该突变在很早就参与了胃癌的发生52。研究发现在19%的肠型胃癌和39%的弥漫型胃癌中，编码肝细胞生长因子受体的c-met癌基因的表达增多，表明该癌基因参与了胃癌的发生。6.0kb的c-met转录产物的表达与就诊时疾病分期更晚尤为相关53。在体外，产生效应蛋白CagA的强毒力幽门螺杆菌菌株似乎可调节c-Met受体信号传导通路，这可能会影响癌变的启动和/或肿瘤的进展54。(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于幽门螺杆菌菌株的差异一节)抑癌基因在约50%的肠型胃癌中，被认为起抑癌基因作用的基因存在变化，包括TP53、TP73、结肠腺瘤性息肉病基因

29、(adenomatous polyposis coli,APC)、三叶因子家族基因(trefoil factor family, TFF)、结肠癌缺失基因(deleted in colon cancer,DCC)，以及脆性组氨酸三联体基因(fragile histidine triad,FHIT)51,55-68。例如：p53基因(TP53)是一种重要的细胞周期调节因子，特别是在受损细胞必须渡过细胞周期停滞并进行修复(否则会发生凋亡)的情况下55。TP53基因由于LOH或突变性失活而失去表达是胃癌中最常见的遗传改变，发生于超过60%的浸润癌中51,63。这些异常还可见于幽门螺杆菌感染相关的慢性

30、胃炎、肠上皮化生和异型增生55,56,60,61,69。p53与幽门螺杆菌之间相互作用的机制尚不明确。p53似乎是对微环境慢性炎症应激的应答中的一个关键分子70。此外，至少某些资料显示，胃上皮细胞中p53的失活可能减弱其在幽门螺杆菌引起损伤后发生凋亡的能力62。TP73是一个与TP53有关的转录因子，同样起抑癌基因的作用，在胃癌中可检测出该基因的LOH57，目前也有报道称在EB病毒相关的胃癌中，TP73通过表观遗传学机制(启动子甲基化)而失去表达59。在胃上皮癌细胞中，p73及其致癌亚型DeltaNp73的过表达可抑制p73的转录及凋亡活性，增加细胞内-连环蛋白的水平，当存在野生型(而不是突变

31、型)p53时该作用被抑制58。涉及-连环蛋白的信号通路的重要性将在下文进一步讨论。 (参见下文-连环蛋白/Wnt信号)在肠型胃癌中APC基因突变的检出率明显高于在弥漫型胃癌中的检出率(33% vs 13%)71。在幽门螺杆菌相关的异型增生和肠上皮化生中，也可发现这些突变72。APC突变可调节Wnt/连环蛋白信号转导通路，这将在下文讨论。TFF蛋白是一类胃肠肽，参与对黏膜上皮的保护。TFF1在正常情况下表达于胃十二指肠黏膜，TFF1基因敲除的小鼠会发生多发性胃腺瘤和胃癌73。在不完全型肠上皮化生74和胃癌中75，已观察到存在TFF1表达缺失。细胞周期调控分子细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白依赖性激酶

32、抑制因子1B(Cyclin dependent kinase inhibitor 1 B, CDKN1B, p27)是两个重要的细胞周期调控因子，参与G1/S期的过渡。在胃癌中细胞周期蛋白E过表达是一个常见事件76,77，它可能是异型增生向恶性肿瘤转化78和/或发生浸润癌后肿瘤的侵袭性的一个指标77,79。CDKN1B表达下降也与浸润性胃癌预后不良有关79,80。而且，在感染幽门螺杆菌的CDKN1B基因敲除的小鼠中，CDKN1B表达的缺失使小鼠更易发生胃癌81。表观遗传学事件表观遗传学的改变(如基因启动子的DNA甲基化)可使某些基因的表达沉默，包括肠型胃癌中的E钙黏着蛋白基因CDH151,63

33、,82,83。至少某些资料表明，启动子甲基化的异常可能与幽门螺杆菌感染密切相关84-87，甲基化程度越高，发展为浸润癌的风险越大。当细菌不再存在后，这些效应似乎是可逆转的87,88。另一方面，甲基化的异常随正常老龄化而增加，也可见于某些非恶性疾病(如慢性感染)89。与那些只患一种腺癌的患者相比，在患多种癌的患者中，甲基化的异常也更常见86。这些结果提示甲基化异常可能是肿瘤发生的先兆，在胃癌发生过程中扮演着“遮蔽(field defect)”的角色。Reprimo基因的过甲基化不仅可在胃良性肿瘤中发现，也可在胃癌患者的血浆中发现，提示可能通过检测血液来源的生物标记物发现“早期”胃癌90。 (参见

34、“早期胃癌：流行病学、临床表现、诊断和分期”)遗传学异常的序贯累积可能最终导致胃癌的肿瘤表型。然而，肿瘤细胞的侵袭能力还可能与细胞外基质的降解有关，后者有利于肿瘤细胞的侵袭。尿激酶纤溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator, uPAR)参与基质的降解，不仅在胃癌细胞中表达，也在侵袭前沿(invasion front)的巨噬细胞和肌成纤维细胞中表达91。因此，uPAR可能是一种有用的癌症侵袭的生物标记物。-连环蛋白/Wnt信号目前用遗传学异常的有序序贯积累来解释癌症的发生正受到质疑，即使对于结直肠癌(colorectal cancer, CRC)也是如此。人们

35、越来越多地认识到无论是CRC还是其他癌症，肿瘤进展均以肿瘤细胞的侵袭性前沿暂时性丧失细胞分化(上皮-间质转化)为特点92。一旦完成上述过程，侵袭性细胞会从间质细胞再分化为上皮细胞表型。这种去分化、侵袭、再分化的动态过程不能单纯通过稳定的不可逆的遗传学改变的累积进行解释，因此有人认为其是通过肿瘤的微环境进行调节的93。在癌“侵袭”前缘的细胞中发现的分子异常，与那些在形成小管-腺样结构的细胞中发现的分子异常不同。主要的差异是-连环蛋白的表达方式不同(图片 6和图片 7)94,95。-连环蛋白是Wnt信号通路中的一个重要成分，后者在胚胎发育过程中调节形态发生。 组织的形态发生过程要求细胞间黏附连接、

36、移行、增殖及分化等各项事件在时间上和空间上相互协调。-连环蛋白突变是胃癌中Wnt通路激活的一个常见原因96。-连环蛋白/Wnt信号通路的基础如下。在正常黏膜和分化良好的肿瘤细胞中，-连环蛋白正常地与细胞膜中参与正常细胞间黏附(图片 6)的蛋白复合物结合。这些复合物可(图片 8)维持细胞间的黏附以及形成小管-腺样结构所需的细胞极性。只要Wnt信号处于失活状态，胞浆内的-连环蛋白要么与APC/axin/conductin复合体结合，要么被降解。在胞浆内，野生型APC基因的蛋白产物可通过介导-连环蛋白磷酸化使其在蛋白酶体内被降解来防止其蓄积。当Wnt通路中的某种成分存在激活突变(如在散发型CRC病例

37、中存在APC突变或-连环蛋白自身的突变(图 3)时，将导致-连环蛋白失去调控。最终结果是-连环蛋白在胞浆内堆积、核移位以及靶基因的转录被-连环蛋白/T细胞因子(T-cell factor, TCF)复合体组成性激活。可被-连环蛋白/TCF复合体激活转录的靶基因，包括那些可刺激增殖、血管生成、肿瘤侵袭及转移的基因95,97。 (参见“结直肠癌的分子遗传学”，关于APC基因一节)因此，有人提出胃癌的发生过程涉及一个初始的去分化期(胃萎缩)，之后是异常再分化(肠上皮化生)，该过程是由幽门螺杆菌(尤其是携带CagA的菌株)感染对-连环蛋白的效应介导的93,98。下述观察结果支持这种胃癌发生的模型：不同

38、幽门螺杆菌菌株的致胃癌风险存在很大的差异。携带CagA、vacAs1及m1等毒力因子的菌株更易导致严重胃炎、癌前病变和胃癌99-101。体外研究显示，仅CagA的表达就足以破坏顶端连接，并可干扰那些维持正常上皮细胞分化的机制，包括维持细胞的连接、细胞的极性和抑制细胞移行的机制102。 (参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于幽门螺杆菌菌株的差异一节)其他研究显示，CagA可诱导E-钙黏着蛋白的溶蛋白性裂解，破坏E-钙黏着蛋白依赖性细胞与细胞间的接触103；还可破坏E-钙黏着蛋白与-连环蛋白间复合体的形成，导致-连环蛋白在胞质和核内蓄积，并导致肠型分化标志物的组成性转录95,104,

39、105。在一个动物模型中，使沙鼠感染一种可产生致癌性CagA的人类幽门螺杆菌的啮齿类动物适应性菌株，至4周时在88%的沙鼠中发生了胃异型增生，至8周时在75%的沙鼠中出现了胃腺癌104。研究发现，在感染了相同幽门螺杆菌菌株的人类胃细胞系的细胞中，存在-连环蛋白的细胞核定位，但在感染了原始的没有致癌性的临床分离株(B128)的人类胃细胞系的细胞中，不存在-连环蛋白的细胞核定位。骨髓来源的迁徙性细胞正如在胃癌癌前病变级联反应中所介绍的，胃上皮细胞可获得类似肠上皮的异常表型。有人推测，这些异常细胞来源于位于胃腺体峡部的胃干细胞，胃腺体峡部是在正常胃黏膜内唯一发生复制的区域。一个可能意义重大的观察结果

40、是，这些异常细胞可能并非来源于胃上皮本身，而是来源于骨髓来源的细胞(bone marrow derived cell, BMDC)，当存在幽门螺杆菌时，这些细胞被引导至胃黏膜并分化为胃上皮细胞106。一系列设计精良的实验发现，接受致死剂量照射的C57BL/6小鼠在慢性感染猫螺杆菌(H. felis)后，可诱发骨髓来源的细胞在胃内发生再群体化。虽然这些研究结果还有待独立验证，但它们与某个假设的胃癌发生模型非常相符，该致癌模型整合了Wnt信号通路和可转化为胃上皮的骨髓来源的干细胞(被命名为“迁徙性癌干细胞”概念)的相关内容92,107-109。弥漫型胃癌与肠型胃癌一样，弥漫型胃癌也可被幽门螺杆菌感

41、染诱发。然而，这两种变体之间也存在明显差异。幽门螺杆菌相关的浸润性肠型胃癌的特征是存在一系列特定的癌前病变阶段，而在弥漫型胃癌中不存在。从流行病学的角度来看，在大多数国家，弥漫型和肠型胃癌的发病率均在下降，但肠型胃癌的下降更明显。肠型胃癌在男性中也更常见，且预后稍微较好。弥漫型胃癌的转移率高，其特点是疾病进展迅速、预后比肠型胃癌更差110,111。弥漫型胃癌还更易侵犯胃壁，有时蔓延至食管下段或十二指肠。偶尔，胃壁的大面积区域甚至整个胃可被肿瘤广泛浸润，导致胃僵硬增厚，被命名为“皮革胃(linitis plastica)”(影像 1)。在组织学上，可见相互分离的肿瘤细胞侵入周围组织，无腺体形成。

42、当细胞内存在大量黏蛋白时，可将单个细胞的细胞核挤向一侧，形成所谓的“印戒细胞癌”。长期以来人们一直认为，与其他类型的胃癌相比，印戒细胞癌的组织学类型是预后更差的一个独立预测因素112,113。然而，近期的研究开始质疑该观点114-118。某些研究表明，印戒细胞癌的组织学类型与起病时病情分期更晚有关，但在校正了分期之后，印戒细胞癌并不意味着预后更差116,118,119。 分子学致病机制与肠型胃癌的癌变机制中分子学通路复杂且知之甚少不同，弥漫型胃癌的分子学异常很明显，即缺乏细胞间黏附。在大多数病例中，这是由于细胞黏附蛋白E-钙黏着蛋白的表达缺失导致的。E-钙黏着蛋白基因(CDH1)编码一个跨膜的

43、同源二聚体细胞黏附蛋白。其胞质侧的末端与连环蛋白结合，类似于细胞与细胞间的黏附复合体120。 (参见上文-连环蛋白/Wnt信号)CDH1基因位于染色体16q22.1，该基因的生殖系截短突变最早是从新西兰的3个易患弥漫型胃癌的毛利人家族中发现的121。随后在世界范围内的很多其他家系中，均发现了该基因的生殖系突变122。这些突变并不集中在某个热点上，而是均匀分布于该基因的几个不同的外显子中。导致E-钙黏着蛋白基因的第二个等位基因失活的诱因及分子机制似乎多种多样，包括启动子高甲基化、突变以及杂合性丢失123,124。CDH1基因生殖系突变在人类孟德尔遗传(Mendelian Inheritance

44、in Man, MIM)中的编号是，目前也有关于在MIM#中胃癌其他基因突变的一些有益探讨。MIM人类基因及遗传病数据库可通过美国国家生物技术信息中心的网站/omim访问。遗传性弥漫型胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, HDGC)的遗传模式为常染色体显性遗传，在大多数患者中表现为早发型胃癌。在来自于这些家族的个体中，无论男女，80岁前其罹患有临床意义的胃癌的终生累积风险超过80%125。在这些患者中发生的早期胃癌经常是多灶性的，位于完整的黏膜层之下126。由于很难早期发现，且当这些肿瘤出现局部区域性进展

45、后预后较差127，对于有HDGC家族史且证实携带CDH1生殖系突变的患者，适合进行预防性胃切除术。 (参见“胃癌的危险因素”，关于遗传性弥漫性胃癌一节)女性患者发生乳腺小叶癌的风险也增加。 (参见“乳腺癌的病理学”)CDH1基因的异常也与散发性弥漫型(以及肠型)胃癌有关。在散发性弥漫型胃癌中，CDH1基因体细胞突变的检出率为40%-83%，也有启动子高甲基化的报道128-131。一项分析纳入了174例散发性胃癌，结果发现在34%的弥漫型胃癌和26%的肠型胃癌中存在CDH1基因的改变，既包括结构性改变(如突变或杂合性缺失)，也包括表观遗传学改变83。该分析发现，在19例HDGC患者中不存在该基因

46、的结构性改变，但53%存在表观遗传学甲基化异常。因此，CDH1基因似乎起抑癌基因的作用，该基因的失活遵循经典的“二次打击”模型。虽然CDH1基因可通过生殖系/体细胞突变或等位基因失衡事件(即，杂合性缺失)发生双等位基因失活，但第二个等位基因通常是通过CDH1启动子的高甲基化失活的130,132。弥漫型胃癌的易感性可能也与遗传性前列腺干细胞抗原(prostate stem cell angigen)基因PSCA的多态性有关，该基因可能参与调节胃上皮细胞的增殖133。癌前病变与肠型胃癌相反，弥漫型胃癌并无明确的癌前病变，即使是那些与幽门螺杆菌感染有关的弥漫型胃癌也是如此。通过对早期HDGC病例的组

47、织学分析，已经得出了该病的进展模型4。在癌症家族成员的胃切除标本中，在腺体底部可见相互分离的肿瘤性印戒细胞，这代表了一种“原位”癌。肿瘤细胞以“Paget病样(pagetoid)”的方式在上皮内蔓延，然后多灶性浸润间质134。在HDGC中，幽门螺杆菌似乎不发挥任何作用。有人提出幽门螺杆菌参与了散发性肿瘤的发生(因为感染增加了发生肠型和弥漫型两种组织学亚型肿瘤的风险)，但目前尚未发表针对该机制的研究。 如上文中所述，在实验动物模型中CagA确实会破坏E-钙黏着蛋白，但其并不导致弥漫型胃癌104。 (参见上文-连环蛋白/Wnt信号)临床意义人们希望通过增强对导致胃癌发生的事件的了解，可改进治疗和预

48、防。在存在弥漫型胃癌遗传倾向的家族成员中识别出了CDH1基因的生殖系突变，这是通过增强对分子学致病机制的了解而改善治疗的一个例子。现在可将存在风险的个体识别出来，并对其进行可能挽救生命的预防性胃全切术。 (参见“遗传性弥漫型胃癌”和“Surgical management of hereditary diffuse gastric cancer”)对肿瘤生长模式和分子学异常的阐明，也使浸润性胃癌的外科治疗方案有了不同。虽然大部分肠型胃癌可通过胃次全切除术进行治疗，但由于弥漫型胃癌易发生局部侵犯并向十二指肠或食管下段蔓延，通常推荐对其进行胃全切除术。如上文所述，对于HDGC，考虑到肿瘤呈多中心性

49、且在相对较年轻的年龄可导致致死性结局，因此对于证实携带CDH1突变的家族成员，应在20岁后进行预防性胃全切除术。预防是控制全球胃癌死亡率最有前景的策略，这得到了下列观察研究的支持：幽门螺杆菌感染是胃癌的主要病因，是肠型及弥漫型胃癌共同的危险因素。至少对于肠型胃癌，存在漫长的癌前病变过程，从感染进展为癌需几十年的时间。目前人们对幽门螺杆菌的毒力因子有了更多的了解，这些毒力因子包括CagA、VacAs1m1以及cagA基因中EPIYA基序的东方型135，现在可通过非侵入性方法对其中某些毒力因子进行检测136,137。 (参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于幽门螺杆菌菌株的差异一节)在

50、感染幽门螺旋杆菌的特定人群中，目前正越来越多地识别出可检测的胃癌发生遗传易感性的标志物。这些标志物包括：白细胞介素(ingerleukin, IL)-1-基因的遗传性多态性(在欧洲裔个体中)，以及亚甲基四氢叶酸(methylene tetrahydrofolate, MTHFR)基因138和IL-8基因的遗传性多态性(在亚洲人中)139,140。 (参见“胃癌的危险因素”，关于遗传多态性一节)有效的根除幽门螺杆菌的治疗可减少细胞增殖，缓解炎症反应，使增生性息肉消失，使凋亡率恢复正常，使腺体萎缩和肠上皮化生退化，以及使高危人群中胃癌的发病率下降(见下文)。日本的经验表明，切除在胃镜筛查监测中发现

51、的异型增生和早期胃癌可降低死亡率。 (参见“胃癌的筛查和预防”，关于效果一节和“早期胃癌：流行病学、临床表现、诊断和分期”)WHO将幽门螺杆菌归类为一种胃癌的致癌物，2007年的亚太共识会议总结认为：现在推荐在高危人群中进行以人群为基础的筛查并对幽门螺旋杆菌感染进行抗生素治疗141，其他机构也赞成该观点142。目前已有人建议将根除幽门螺旋杆菌作为预防胃癌的一种方法，因为对感染的患者进行该治疗可逆转或预防癌前病变(胃萎缩、肠上皮化生及异型增生)的进展。根除幽门螺杆菌的治疗可使癌前病变退化并降低其进展率，然而，在高达45%的患者中仍可出现进展143。下列从高危人群中获得的数据可证明，成功筛查并治疗

52、幽门螺杆菌感染可作为降低胃癌发病率的一种手段：首个表明抗幽门螺杆菌治疗有预防胃癌的作用的证据，来自于一项中国的试验，该试验将3365例受试者的队列随机分配至接受或不接受通过阿莫西林加奥美拉唑治疗来根除感染144。在14.7年的随访结束时，胃癌的发病率降低了39%。治疗组中的胃癌死亡人数也更少，但差异没有统计学意义(HR 0.67，95%CI 0.36-1.28)。一项meta分析纳入了6项对照试验(均是在亚洲胃癌发病率高的地区进行的，包括上述试验)，结果发现，被随机分配至根除幽门螺杆菌组的患者与不根除组的患者相比，前者的胃癌发病率显著更低(1.6% vs 2.4%，RR 0.66，95%CI

53、0.46-0.95)145。是否进行根除治疗对生存率的影响没有统计学意义(因胃癌死亡的HR为 0.67，95%CI 0.4-1.11)。 (参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于治疗能否降低胃癌风险？一节和“早期胃癌：治疗、自然病程和预后”，关于抗幽门螺杆菌治疗一节)除筛查并治疗幽门螺杆菌感染外，对于通过胃活检确诊存在肠上皮化生的患者，有人提出了另一种预防胃癌的方案。对于此类病例，化生病变的两个特征决定了患者的治疗。如果化生非常广泛且/或其被分类为“不完全型/结肠型”，需进行内镜下的监测。如果在随访期间被诊断为高级别异型增生或“早期”(粘膜内)癌，应对病灶进行手术或内镜下切除146

54、。然而，即使治疗的确可降低胃癌的风险，筛查和治疗也存在困难。考虑到世界范围内幽门螺杆菌感染非常普遍，对非高危人群广泛开展幽门螺杆菌的筛查及治疗受到花费巨大的限制。有关筛查和治疗幽门螺杆菌感染的成本效益问题将在别处讨论。 (参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于治疗能否降低胃癌风险？一节)对于感染幽门螺杆菌的胃溃疡患者，另一种可能有效降低胃癌发病率的方法是常规使用非甾体类抗炎药(nonsteroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs)147。总结在少数几种被发现以感染性因子为重要病因的恶性肿瘤中，胃腺癌是其中之一。幽门螺旋杆菌感染是胃癌的主要病因。胃腺癌

55、分两种不同的类型，即肠型(分化良好)与弥漫型(未分化)，二者在形态学表现、发病机制及遗传学特征方面截然不同(参见上文肠型vs弥漫型)：弥漫型胃癌因缺乏黏附分子，因此分散的肿瘤细胞可生长并侵犯邻近结构，而不形成小管或腺体。弥漫型胃癌的转移率高，其特征是疾病进展迅速、预后差。E-钙黏着蛋白是建立细胞间连接的一个关键的细胞表面蛋白，其表达缺失是主要的致癌事件。CDH1是编码E-钙黏着蛋白的基因，该基因可通过生殖系或体细胞突变、等位基因失衡事件(例如，杂合性缺失)或在表观遗传学上使基因的表达沉默而发生双等位基因失活。 (参见上文弥漫型胃癌)与此相反，对肠型胃癌的发病机理尚未很好明确。然而，肠型胃癌的发

56、生似乎遵循一个多步骤的进展，通常是由幽门螺杆菌感染启动的。 (参见上文肠型胃癌)虽然幽门螺杆菌也可诱发弥漫型胃癌，但幽门螺杆菌相关的浸润性肠型胃癌的特征是存在一系列明确的癌前病变阶段，这在弥漫型胃癌中是不存在的。至少对于肠型胃癌，存在一个漫长的癌前病变过程，从感染进展为癌需几十年的时间。 (参见上文幽门螺杆菌与癌前病变级联反应)有人提出根除幽门螺杆菌可作为预防胃癌的一种手段，因为这可使被感染者的癌前病变(胃萎缩、肠上皮化生和异型增生)退化或阻止其进展。一项meta分析显示，在高危人群中，根除幽门螺杆菌似乎可显著降低胃癌的风险。目前推荐在高危人群中，对幽门螺杆菌进行以人群为基础的筛查并进行抗生素

57、治疗。鉴于世界范围内幽门螺杆菌的感染非常普遍，在非高危人群中广泛开展幽门螺杆菌的筛查及治疗受到花费巨大的限制。 (参见上文临床意义和“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于治疗能否降低胃癌风险？一节)使用UpToDate临床顾问须遵循用户协议。参考文献1. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int J Cancer 2006; 118:3030.2. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. Lyon: IARC 1994; 61:177.3. Solcia E, Fiocca R, Luinetti O, et al. Intestinal and diffuse gastric cancers arise in a different background of Hel