靶向药物的分类与研究

1、靶向药物的分类与研究,靶向药物的分类与研究,靶向药物的分类与研究,手术,放疗,化疗,首选方法，但其还是存在适应症,手术的补充和延伸，随着更加先进的放疗设备问世，放疗的适应症扩大，疗效进一步提高，但仅仅是局部治疗,全身治疗，毒副反应较大,手术,放疗,化疗,通过抑制微管蛋白、蛋白功能、DNA合成杀死肿瘤细胞。 药物分类：烷化剂，代谢拮抗剂、微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等 代表药物：氮芥、甲氨蝶呤、紫杉醇、依托泊苷,传统化疗药物,随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质细胞信号转导通路的失调导致细胞的无限增殖，导致抗肿瘤药物研发理念的转变,研发的焦点正在从传统的细胞毒

2、性药物转移到针至肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性的抗肿瘤药物,在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所使用的药物即为靶向药物,靶向药物,不同于传统细胞毒性药物，分子靶向药物以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。,靶向药物副作用小、改善患者生存质量的同时，也创造了巨大的市场机会,小分子靶向药物,大分子靶向药物,对肿瘤的靶向性强，生物半衰期长，一般1-4

3、周给药一次,分子量小，可口服给药，易于合成，生产成本比较低廉，缺点在于半衰期短，需每天服用,酪氨酸激酶 抑制剂,受体类酪氨酸激酶抑制剂（主要针对 EGFR、VEGF、PDGF、FGFR 家族）,非受体酪氨酸激酶抑制剂（主要针对 ABL、JAK、SRC、FAK 家族）,蛋白酪氨酸激酶（tyrosine kinase),1,2,3,在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞的生长，分化，死亡等一系列生理生化过程,超过50%的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱,与肿瘤的侵袭，转移，肿瘤新生血管生成密切相关,表皮生长因子受体（EGFR),血管内皮细胞

4、生长因子受体(VEGFR),血小板衍生生长因子受体(PDGFR),成纤维细胞生长因子受体(FGFR),蛋白酪氨酸激酶,EGFR信号通路,EGFR可被配体（EGF)激活，EGFR活化可导致受体的二聚体化，受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程,EGFR靶点的作用,EGFR单克隆抗体的作用机制,EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF)与EGFR的结合，从而阻断下游信号的传导,VEGF靶点,1997 1,2016,FDA批准的第一个靶向肿瘤药物Rituxan(利妥昔单抗）开启了肿瘤治疗的新时代,72种靶向抗肿瘤药物,靶向药物近30年历程,F

5、DA历年批准抗肿瘤靶向药物,近年来靶向抗肿瘤药物，无论是单抗药物还是小分子靶向药物，都呈现快速增长的趋势。,靶向抗肿瘤药物中，单抗药物占据60%的市场份额，小分子药物占据40%的市场份额,抗肿瘤靶向药物市场,靶向抗肿瘤药物的市场集中度很高，前五名的药企：罗氏、诺华、安进、BMS、辉瑞。 利妥昔单抗、赫赛汀单抗、贝伐珠单抗合计销售额即超过200亿美元,各药企抗肿瘤靶向药物市场份额,Page 22,靶向药物,Page 23,靶向药物靶点,Page 32,靶向药物,靶向制剂,乏力虚弱、发热寒战、关节肌肉痛,全身反应,胃肠道反应,皮肤反应,腹泻，呕吐，主要为轻中度,皮疹、皮肤瘙痒多见，还表现为红斑、干

6、燥、瘙痒，中度可见脓疱性皮疹、多形性红斑,普遍不良反应,胃肠道反应,1,2,3,EFGR在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，而EFGR抑制剂可通过增加氯的分泌而引起分泌性腹泻,药物直接损伤正常肠黏膜，从而减少水分，电解质和其他物质的吸收而引起腹泻,肠道菌群的改变导致腹泻,氯分泌过多，钠吸收减少是导致分泌性腹泻的原因,皮肤毒性,与表皮生长因子受体（EGFR）受抑制有关。EGFR对于表皮维持正常发育和生理功能至关重要，它主要在表皮的角质细胞中表达。EGFR抑制剂通过增加信号转换和转录激活因子的表达，引起基底角质细胞生长停滞和过早成熟分化，同时伴有中性粒细胞的释放。中性粒细胞释放的酶导致角质细胞

7、凋亡，凋亡的细胞积聚在真皮下导致皮肤进一步的损伤，最终形成触痛、丘疹脓疱和甲沟炎。凋亡的细胞为细菌的过度繁殖提供了条件，从而加重了炎性反应。,过敏反应,肝肾毒性,出凝血功能异常,不良反应,心脏毒性,肝脏转氨酶升 高，或出现黄疸,寒战，发热，皮肤发红，呼吸困难，血压下降,房室传导阻滞，心 动过速，心肌缺血， 高血压，充血性心力衰竭,动静脉血栓，脑血管意外，出血,肝肾毒性,多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢。厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、舒尼替尼等均有一定的肝脏毒性，主要包括转氨酶升高、胆汗淤积和肝衰竭，其机制尚不明确。,心血管毒性,曲妥珠单抗诱导的心脏毒性可能与抑制HER2有关。HER2在正

8、常心肌细胞的发育过程及维持正常心功能中具有重要作用。 曲妥珠单抗可促发细胞内的结合反应，通过激活蛋白介导的线粒体凋亡途径抑制线粒体功能，心肌细胞需要大量的ATP来维持其收缩功能，线粒体功能受损，导致心肌细胞收缩功能障碍。,VEGF能维持血管内皮的完整性，VEGF被抑制后，可导致内皮细胞凋亡，或引起结构缺陷暴露促凝物质，激活血小板，促发凝血反应，导致血栓形成，同时，VEGF被抑制后抗凝平衡被打乱，血管内皮更新修复功能丧失，血小板功能抑制，机体易于出血,出凝血功能异常,激酶抑制剂药物的严重副反应,抗体药物的严重副反应,至2016年CFDA批准的20种抗肿瘤靶向药物,特罗凯(Tarceva)，药物作用靶点为野生型EGFR、19外显子缺失或21外显子(L858R)突变的EGFR。 原研药企为Roche (2004年),厄洛替尼,厄洛替尼,特罗凯,美罗华(Mabthera)，药物作用靶点为CD20，是一种单克隆抗体，靶向前B细胞和成熟B淋巴细胞表面表达的CD20抗原。 原研药企为Roche (1997年),利妥昔单抗,利妥昔单抗,美罗华,索坦(Sutent)，药物作用靶点、VEGF、PDGF、KIT、FLT3、CSF-1R和RET。 原研药企为Pfizer (2006年),舒尼替尼,舒尼替尼,索坦,阿瓦斯汀(Avastin)，药物作用靶点为VEGF，是一种血管内皮生长因子特异性血管生