9、第八章超敏反应

1、第八章 超敏反应（hypersensitivity）超敏反应的概念超敏反应是机体再次接触相同抗原时，发生的生理功能紊乱或组织细胞损伤。引起超敏反应的抗原称为变应原(allergen）， 反应（allergy）或过敏反应（anaphylaxis常指超敏反应中的速发型，不宜与超敏反应一词混用。超敏反应的四型 型即速发型超敏反应 型即细胞毒型超敏反应 型即免疫复合物型超敏反应 即迟发型超敏反应 前三者均由抗体介导，可清被动转移 型由T细胞介导，可经淋巴细胞被动转移第一节 型超敏反应 型超敏反应是常见的一类超敏反应，又称速发型超敏反应（immediate hypersensitivity）， 可发生于

2、局部，也可发生于全身。 特点：反应发生迅速，消退也迅速由IgE抗体介导，多种血管活性胺类物质参与反应以生理功能紊乱为主，无明显组织损伤有明显的个体差异和遗传倾向。分即刻相和迟发相。一、发生机制（一）参与成分1、变应原引起型超敏反应的变应原多为水溶性小分子物质，分子量为10-40KD。吸入型变应原在低剂量时（5-10ng/天），如花粉颗粒、尘螨及其排泄物、真菌、动物皮屑或羽毛等，食物性变应原则在高 剂量（10-100g/天）才诱发反应，如牛奶、鸡蛋、 鱼、虾蟹等食物；化学药物与组织蛋白结合后变为变应原而诱发反应，如青霉素、链霉素、磺胺、水杨酸盐、物、有机碘等。（一）变应原某些药物或化学物质吸入性

3、变应原食物变应原 酶类物质Dust Miteo 见的 几 种变 应 原格链孢子长蠕孢子禾本科花粉豚草花粉2、IgE抗体IgE由呼吸道、消化道黏膜固有层淋巴组织的浆细 胞合成，变应原也经这些部位进入体内的，因此呼吸道和消化道是型超敏反应的好发部位。IgE的半衰期很短（2天），大多数人的血清IgE水 平很低，但在特应性素质个体IgE水平升高。IgE 具有很强的亲细胞性，与肥大细胞或嗜碱性细胞的IgE FcR1结合后，其半衰期延长，并使机体处于致敏状态IgE又称变应素IgE 血清中含量最低 可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的高亲和力Fc 受体（FcR）结合， 引起型超敏反应 FcR分布于巨噬细胞B细胞、

4、嗜酸粒细胞IgE 分 子 的 结 构、3、效应细胞肥大细胞和嗜碱粒细胞含组胺并在静止状态下表达高亲和力IgE FcR1。 前者存在于皮肤、呼吸道和消化道黏膜下结缔组织中，后者通常存在于血液循环， 但在某些细胞因子作用下可进入局部组织。 二者细胞浆中含有大量嗜碱粒细胞，当相应变应原与细胞表面的IgE特异性结合时， 导致细胞脱颗粒，释放出组胺等生物活性介质。肥大细胞静息及激活状态静息肥大细胞激活后 5 分钟激活后 60 分钟 嗜碱性粒细胞与肥大细胞（Mast cell）功能相同具有高亲和力的IgE Fc受体，参与速发型反应。嗜酸性粒细胞（Eosinophil） 参与吞噬作用参与速发型超敏反应释放大

5、量致炎因子，参与迟发相反应，如白三烯、血小板活化因子等吞噬肥大细胞释放的颗粒，起负调节作用4、生物活性介质肥大细胞和嗜碱粒细胞可释放多种生物活性介质。一类介质是预先合成并储存于颗粒中的，如组胺、激肽原酶、肝素、胰蛋白酶等；另一类介质是新合成的，如花生四烯酸、白三烯（leucotrience，LT）、前列腺素D2（prostaglandin D2,PGD2）以及IL-4等细胞因子。（二）发生过程 型超敏反应的发生可分为致敏阶段和发敏阶段 致敏阶段 发敏阶段二、 型超敏的发生过程和机制致敏阶段激发阶段效应阶段致敏阶段：IgE与肥大细胞结合白三烯花生四烯酸前列腺素D2（三） 型超敏反应的遗传倾向有明

6、显的个体差异性，常发生在特应性（atopy）素质个体，特别是枯草热和哮喘患者。研究表明， 单亲为特应质，子女有30%几率发生过敏症，双亲为特应质，子女有50%的几率发生过敏症。二、常见疾病过敏性休克1、药物过敏性休克，如青霉素2、血清过敏性休克，动物血清及抗毒素等呼吸道过敏反应1、支气管哮喘2、变应性鼻炎消化道过敏反应皮肤过敏反应Type-I hypersensitivityThe common allergyThe nasohprynxRhinorrhea鼻液溢Many organ are be affected by “allergy”The nasohprynxNasal polyps鼻

7、息肉Many organ are be affected by “allergy”The nasohprynxTonsillitis扁桃腺炎Many organ are be affected by “allergy”The skinUrticaria 风疹(hives)麻疹Many organ are be affected by“allergy”The skinEczema（湿疹）Many organ are be affected by“allergy”The eyeConjunctivitis（结膜炎）Many organ are be affected by“allergy”Hypo

8、sensitizationThe lungsAsthma（哮喘）Many organ are be affected by“allergy”Anaphylaxis can be fatal三、防治原则寻找变应原，避免再次接触脱敏疗法和减敏疗法防治原则变应原检测脱敏治疗可疑变应原稀释皮试1、异种免疫血清脱敏疗法2、特异性变应原脱敏疗法药物防治1、抑制生物活性介质合成和释放的药物2、生物活性介质拮抗药3、改善效应器官反应性的药物免疫新疗法皮肤试验：在皮内注射少量变应原，若机体处于致敏状态， 皮下结缔组织中的致敏细胞脱颗粒，释放血管活性介质， 20分钟内局部出现红肿，为阳性反应。Skin test

9、for allergySkin test for allergyLaboratory tests for allergyTotal IgE: Competitive solid phase EIAOr allergen specific IgE Using wells coated withthe allergen检验总IgE含量IgE levels in immediate hypersensitivityAtopic diseases allergic asthma allergic eczema hay feverHelminthic (worm) infectionsIgEMiscel

10、laneous diseases Bronchopulmonary aspergillosis IgE myelomaImmunodeficiency hyper-IgE syndrome Wiscott-Aldrich syndrome（三）治疗方法抑制生物活性介质合成和释放的药物色甘酸二钠、阿司匹林、肾上腺素等生物活性介质的拮抗剂苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪等改善效应器官反应性的药物肾上腺素、葡萄糖酸钙及维C免疫治疗糖皮质激素 生物活性介质的拮抗剂:氯雷他定第二节 型超敏反应 型超敏反应又称即细胞毒型，是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面的抗原结合，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起细

11、胞溶解或组织损伤的超敏反应一、发生机制（一）引起型超敏反应的抗原都存在于靶细胞膜上，或是靶细胞自身成分，或是外源性抗原吸附于靶细胞包括：ABO、Rh等血型抗原和HLA抗原；药物、微生物等外源性抗原吸附于靶细胞表面由微生物感染、药物等因素导致自身抗原的形成（二）参与的抗体针对上述抗原，机体产生的抗体主要是IgG和IgM。在型超敏反应中，IgM类抗体主要是ABO血型的天然抗体，而针对其他抗原的抗体则以IgG为主。Type II hypersensitivity mechanism补体介导的细胞溶解Type II hypersensitivity induced by exogenous agent

12、sType II hypersensitivity role of neutrophils（三）靶细胞损伤的机制补体介导的细胞溶解吞噬作用ADCC二、常见疾病输血反应新生儿溶血症自身免疫性贫血性贫血药物过敏性血细胞减少肺-肾综合症甲状腺功能亢进ABO血型不合为国内导致新生儿溶血症的最常见的原因。致病的前提：1. 母亲是O型血 父亲是A或B型血 新生儿为A或B型血2. 母亲体内的游离抗体透过胎盘进入胎儿体内一般发生的时机：多为第二胎时发生溶血症，或母亲之前做 过人工流产，或曾出现过先兆流产。致病的原因：在生产或流产过程中，胎儿的血液与母亲的血 液接触，胎儿血液中的抗体刺激母亲的血液，使其产生大

13、量游离抗体，透过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿的红细胞， 使其发生溶血。治疗的方法：根据溶血症状的不同，选择不同的治疗方法。严重时可进行。Rh血型不符1母亲Rh血型为 的Rh血型为阳性）新生儿Rh血型为阳性（父亲2母亲体内的游离抗体透过胎盘进入胎儿体内一般发生的时机：95%的中国人Rh血型为阳性，而1520%的白种人Rh血型为，因此这种溶血多发生在儿身上，尤其是母亲为白种人的儿。以第二胎居多。另外，我国的少数民族当中也有一部分人的Rh血型为，如等致病的原因：在生产或流产过程中，胎儿的血液与 母亲的血液接触，胎儿血液中的抗体刺激母亲的血 液，使其产生大量游离抗体，透过胎盘进入胎儿体 内，破坏胎儿的红

14、细胞，使其发生溶血。治疗方法：可寻找与新生儿Rh血型配型完全相同 的人进行输血。第三节型超敏反应又称免疫复合物型（immune complex type），是由可溶性免疫复合物沉积于毛细血管基底膜，通过激活补体以及在血小板、肥大细胞、嗜碱粒细胞的参与下，引起以充血水肿，局部坏死和中性粒细胞浸润为特征的炎症反应和组织损伤一、发生机制（一）免疫复合物的形成型超敏反应中的抗原为游离存在的可溶性抗原，抗体为IgG、IgM、IgA，二者结合形成免疫复 合物（IC）。在正常情况下，IC可在补体的参与下经调理作用被吞噬，或与红细胞上的CR1结合， 由红细胞将其运送至肝脏、脾脏后被吞噬细胞吞噬清理。大分子IC

15、活化补体和结合红细胞的能力强，可在数分钟内被运送至脾脏清除。低亲和力抗体与抗原的结合力弱，易形成中等大小分子的IC，这 类IC不易被清除并能在循环中长期存留，在一定条件下沉积于血管基底膜。（二）免疫复合物的沉积血管通透性增高解剖学和血流动力学等因素影响免疫复合物正常清除率的因素（三）组织损伤血管活性胺类物质导致血管通透性增加中性粒细胞在炎症介质共同作用下，大量在局部聚集引起血管及其周围验证血小板存进IC进一步沉积，形成微血栓Type III hypersensitivity mechanism微血栓形成趋化作用normalType III hypersensitivity二、常见疾病型超敏反应

16、引起的疾病见于几种情况：持续染：麻风、疟疾、登革热、病毒性肝炎等有持续性低剂量抗原释放，抗体应答弱自身免疫病：如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮时，补体、吞噬细胞和红细胞不能有效清除IC反复性接触吸入性抗原：如农民肺患者因吸入霉菌或鸽粪而引起间质性肺炎（一）局部免疫复合物病试验性局部免疫复合物病（Arthus反应）给家兔多次皮下注射马血清人类局部免疫复合物病糖尿病患者长期多次注射胰岛素所导致Arthus reactionArthus A reaction Type-IIWeal & flare reaction Type-I（二）全身免疫复合物病血清病链球菌感染后肾小球肾炎类风湿性关节炎Serum

17、 sicknessSystemic lupus erythematosusSystemic lupus erythematosus盘状红斑狼疮系统性红斑狼疮类风湿性关节炎其突出的临床表现为反复发作的对称性的多发性小关节炎，以手、腕、 足等关节最常受累；早期呈现红、肿、热、痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的强硬和畸形，并有骨和骨骼肌萎缩，是一种致残率较高的疾病。第四节 型超敏反应型超敏反应又称迟发型超敏反应（delayed hypersensitivity），是由效应T细胞再次接触相同抗原后引起以单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症理损伤。其特点是：反应发生迟缓，一般再次接触抗原后48

18、-72小时出现；抗体和补体不参与反应由炎症性细胞因子引起的以单个核细胞浸润为主 的炎症一、发生机制 型超敏反应与细胞免疫的发生机制基本一致，是同一过程的两个方面，后者表现 为保护性免疫，而前者出现免疫病理损伤。 诱发型超敏反应的抗原主要由细胞内寄 生的细菌、病毒、细胞抗原（如肿瘤抗原、移植抗原）和某些化学物质等（一）效应T细胞和记忆T细胞的产生进入体内的抗原经APC加工处理，并提呈给T细胞，使T细胞活化。活化的T细胞在IL-2、IL-12、IFN-等细胞因子的作用下， 大部分增值分化为效应T细胞，即CD4+Th1和CD8+CTL,部分T细胞中途停止分化，成为静止的记忆T细胞。该过程为致敏阶段，

19、约需10-14天。（二）效应T细胞引起炎症反应和细胞毒作用抗原致敏的T细胞或抗原特异性记忆T细胞再次接 触相同抗原，迅速分化为效应T细胞，48-72小时出现炎症反应，此为激发阶段。1.CD4Th1细胞该细胞接触抗原后释放IFN-，使巨噬细胞活化。活化的巨噬细胞释放的TNF-、IF-1为重要炎症 介质，可促进血管内皮粘附分子的表达，有利于 血液中的单核细胞、淋巴细胞进入抗原存在局部， 加重炎症反应。巨噬细胞在局部释放的溶酶体酶 类导致细胞损伤效应阶段再次接触抗原 Th1细胞的作用-分泌IL-2、IFN-、TNF、GM-CSF等细胞因子，吸引单核细胞、淋巴细胞浸润，活化单核巨噬细胞，产生炎症反应 Tc细胞的作用- 通过穿孔素、颗粒酶等导致靶细胞的裂解或凋亡（二）效应T细胞引起炎症反应和细胞毒作用2.CTL介导的细胞毒作用CTL与靶细胞表面相应抗原结合，通过释放穿孔素、颗粒酶等介质导致靶细胞的溶解破坏（三）接触型迟发超敏反应的特征其发生机制出上述共性外，还有以下特征：引起该型超敏反应的物质多为半抗原（如镍盐 、铬酸盐、橡胶促进剂等），分子量小于1KD，能 穿过表皮与体内蛋白结合而成完全抗原；通过皮 肤朗格汉斯细胞完成抗原提呈，而皮肤角质细胞 产生的多种细胞因子也发挥重要作用，如TNF-、IF-3能活化朗格