《高尿酸与心血管事》PPT课件.ppt

1、高尿酸血症与心血管事件,北京阜外医院 刘国仗 2009-07,尿酸的一般概念 高尿酸血症与心血管事件 高尿酸血症的治疗 氯沙坦治疗高尿酸血症 临床佐证,前言,1951年Gertler等首次提出尿酸与CHD间可能存在相互作用（ANN INTERN MED，1951） 近年，高尿酸血症与心血管病之间的关系又成为新热点 大多研究支持高尿酸血症作为心血管病独立危险因素,人类缺乏尿酸氧化酶尿酸为人嘌呤代谢最终产物,缺血,腺苷释放,腺苷,尿囊素,鸟嘌呤,次黄苷,腺嘌呤,黄嘌呤,次黄嘌呤,尿酸,血流改善,嘌呤代谢,尿囊酸,肾脏清除,鸟嘌呤 脱氨酶,磷酸酶,磷酸酶,负反馈,腺嘌呤脱氨酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧

2、化酶,人,其他种属,尿酸氧化酶,尿囊素酶,尿素,乙醛酸,尿酸代谢（CURR，MED，RES，OPIN，2004）,腺嘌呤脱氨酶,Benziodarone 氯沙坦,别嘌呤醇,+,利尿剂,-,肠道,尿酸来源,尿酸是嘌呤代谢的终末产物 来源： 一。内源性 由核蛋白分解代谢产生，约占总量80% 二。外源性 由富含嘌呤食物分解产生 排泄：肠道(1/3)、肾脏(2/3),尿酸离解状态与pH的关系,尿pH=5.0：呈非离解状态为尿酸 尿pH7.0：呈离解状态为尿酸盐,方圻，现代内科学，1995,尿酸排泄四室效应, 肾小球滤过 近端肾小管 起始部滤过后重吸收 中部分泌 终末部第三次部分分泌后重吸收 排出占滤过

3、总量6-12%,尿酸转运分子机制,尿酸重吸收： 尿酸/有机阴离子交换系统： 存在于管腔侧刷状缘，与OH-、CI-等阴离子有很高亲和性,同时转运多种阴离子。 尿酸分泌： 尿酸转运蛋白（UAT）：分布在肾小管上皮，为电压敏感性转运蛋白。 当电压敏感区达到一定电压时，通道开放，尿酸分泌至细胞外。,高尿酸血症,定义：男性：386 .8 mol/L (6 . 5 mg/dl ) 女性：309 . 4 mol/L (5 . 2 mg/dl ) 高尿酸血症为MS家族新成员 影响因素：饮食、酒精摄入、运动、利尿剂,方圻，中华内科学杂志，1995,高血压者血UA升高机制,GFR,重吸收,肾小管排泌,尿酸排泄 血

4、尿酸 ,Lactate ketosis,容量（利尿剂）,次黄嘌呤 黄嘌呤 血尿酸 ,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,Lactate ketosis,尿酸的一般概念 高尿酸血症与心血管事件 高尿酸血症的治疗 氯沙坦治疗高血压病伴高尿酸血 症的临床试验,Risk Factors in Cardiovascular DiseaseWHO / ISH Guidelines 1999,Age Gender Pre-existing CVD Smoking Lipids / Lipoproteins Obesity Physical Activity Socio-economic Status Ethnici

5、ty Geographic Region,Systolic BP Pulse Pressure Fibrinogen Homocysteine Level LDL Particle Size Apolipoproteins Plasma Renin Activity Genetics Uric Acid,MS工作定义,WHO (1999年) DM或IFG/IGT及/或存在IR 同时有以下两项以上改变者： 高血压140/90mmHg 高TG 150mg/dl 中心性肥胖（BMI30Kg/m2） 微量白蛋白尿（UAER20g/min） 高尿酸血症 高PAI-1,高尿酸血症的流行病学,种族和地区发病

6、的差异，我国成年人血尿酸低于欧美日水平，但此后的调查有增高倾势 国外25-30%，国内19%（男性）高血压病人伴高尿酸血症,心脑血管病防治 ，2005,高尿酸血症的常见相关因素,肥胖 高TG血症 老年 种族 IGT（IR） 酒精,利尿剂 铅中毒 环孢素 子痫 肾衰,尿酸来源,外源性：20%，来自富含嘌呤或核酸蛋白食物 内源性：80%，高尿酸血症发生主要为内源性,方圻，现代内科学，1995,高尿酸致病可能机制,通过激活RAS和NOS表达下调，内皮功能紊乱，引起高血压、心脑肾损害和纤维化 促炎症细胞因子产生；在AS斑块内形成结晶、后者又促发炎症和斑块聚集；参与AS 发生 促进LDL氧化，脂质过氧化

7、 促血小板聚集，促进冠脉血栓形成,CHERUBINI，2000,KANELLIS，2003,高尿酸血症发生心脑肾损伤机理,SNS ,高IS血症,肾脏对Na+ 尿酸处理异常,血压 肾血流 尿酸排泄,早期高血压性肾小球硬化,肾小管萎缩扩张 慢性肾间质损伤 尿酸盐沉积, 嘌呤氧化 氧自由基 LDL氧化 血小板凝集 AT1受体激活,高血压性血管损伤,心脑血管并发症,原发性高血压,血尿酸水平,CRF,高尿酸血症与高血压（1）,10年随访高血压危险性增加10倍。 Olivetti心脏研究：尿酸每增加1mg/dl、发生高血压危险增加23%，基础尿酸水平是高血压发病最强独立预测危险因素,摘自网上资料,Kais

8、er Permanent Multiphasic Health Checkup（KPMHC）研究： 高血压发病随基础尿酸增加而升高， 第五分位组（7mg/dl）较第一分位组（4mg/dl）发生高血压危险增加2.19倍。,高尿酸血症与高血压（2）,摘自网上资料,血清尿酸水平是CVD的独立标记物,Viazzi F, et al. Hypertension. 2005;45:991-996.,存在靶器官损害的患者血清尿酸水平显著高于无靶器官损害者,360,340,320,300,280,260,SUA mmol/L,*,*,LVH(echo),颈动脉硬化,微量白蛋白尿,无,有,*P0.05,血高尿酸

9、水平与CV死亡及总死亡相关,ALL：总死亡率 CVD：CVD死亡率 IHD：IHD死亡率,血清尿酸水平每增高59.48mol/L的危险比*,*校正年龄、胆固醇水平、种族、体重指数、吸烟状况、饮酒情况、高血压和糖尿病史,FangJ, et al. JAMA. 2000;283:2404-2410.,一项以人群为基础的横断面流行病学研究NHANES I，针对5926名受试者，平均随访16.4年，观察 尿酸和所有原因死亡、心血管疾病死亡以及缺血性心脏病死亡危险的关系,ALL CVD IHD 所有人群,ALL CVD IHD 男性,ALL CVD IHD 女性,ANKER等提出血尿酸水平可作为判断心衰

10、预后预测指标 最近研究表明它还是肾脏疾病进展独立危险因素,高尿酸血症与其他心脑血管事件,CIRCULATION， 2003 107:1991-1997,2006,113:1425-1433,ATHEROSCLEROSIS 2000，148,尿酸最低者：抗氧化作用减弱，CVD最高 尿酸最高者：尿酸毒性作用大，CVD也高 尿酸中等浓度者，CVD低,尿酸和心血管事件呈J型曲线,1 毒性作用 2 抗氧化作用 SHEP 氯塞酮组 STROKE ALLHAT 利尿剂组与ACEI组相比 STROKE、CHD CVD、CVD死亡 荟萃分析 小剂量利尿剂与ACEI、CCB、-B、 -B 相比 STROKE、CH

11、D CVD、CVD死亡 ATHEROSCLEROSIS 2000，148,尿酸的两重性,尿酸的一般概念 高尿酸血症与心血管事件 高尿酸血症的治疗 氯沙坦治疗高尿酸血 症临床佐证,危险因素综合评估重要性,降压相对获益（事件% ）在不同临床试验大致相同 绝对获益（事件数 ）差别大，可能与未纠正同存危险因素有关 纠正同存危险因素可进一步降低心血管事件与死亡,如何降低高血尿酸水平,非药物治疗 药物治疗 尿酸合成抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂 别嘌呤醇 0.2 bid 促尿酸排泄 丙磺舒 0.25-0.5 bid-tid ARB-氯沙坦 贝特类：力平脂蛋白结合率达99%，使血尿酸与血浆蛋白结合率降低，肾小球滤

12、过和排泄增加 其他：ACEI 、他汀类（AM。J。KIDNEY DIS 2004：43）,Losartan Increases Urate Excretion by Inhibiting Urate/Anion Exchange,. Adapted from Burnier et al Kidney Int 1996;49:17871798.,Proximal renal tubule,urate,urate,reabsorption,X,X,Probenecid losartan,urate,X = lactate, alpha-ketoglutarate, succinate beta-h

13、ydroxybutyrate, acetoacetate, nicotinate, etc,滤过,重吸收,尿酸分泌水平,尿酸重吸收水平,5040,4010,Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002;11:475-82,净效应增加尿酸的排泄,Los,Los,尿酸的肾脏处理及氯沙坦作用机制,氯沙坦降尿酸机制,氯沙坦以一价阴离子形式存在，填充尿酸转运蛋白（UAT）所需的电荷与尿酸竞争UAT，抑制尿酸重吸收 其它ARB以二价形式存在,NIKAS S J RAA SYST，2000,尿酸的一般概念 高尿酸血症与心血管事件 高尿酸血症的治疗 氯沙坦降低高尿酸血症 临床佐证,LIF

14、E：科素亚更可有效降低心血管事件,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,发生首次事件的患者比例 (%),科素亚：LIFE证实有效降低脑卒中,氯沙坦,阿替洛尔,校正后危险性下降 24.9%, p=0.001 未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055

15、 3894 1901 897,致死性和非致死性脑卒中,发生首次事件的患者比例(%),25% P=0.001,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,(Kizer JR et al, Hypertension 2005;45:46-52),0,1,2,3,4,5,6,7,Losartan,Atenolol,Incidence (%),All Fatal Ischemic Ischemic Hemorrhagic Other non embolic embolic,OCCURRENCE OF DIFFERENT TYPES OF STROKE IN THE

16、LIFE STUDY,RR 0.75 (0.83-0.89) 0.65 (0.43-0.96) 0.73 (0.60-0.89) 0.76 (0.50-1.18) 0.80 (0.48-1.32) 1.02(0.30-3.53) P 0.001 0.03 0.002 0.22 0.38 0.97,LIFE：探讨氯沙坦降低血尿酸水平与 心血管事件的关系,血尿酸水平与主要终点也显著相关(p0.0001) 相比阿替洛尔，氯沙坦阻止血尿酸升高 LIFE SUA: Increase in SUA (mol/L) Losartan Atenolol 17.0 69.8 44.4 72.5 p 0.0001

17、,Hoieggen A, et al. Kidney International. 2004;65:1041-1049,尿酸约占科素亚治疗CV益处的29%,氯沙坦在主要复合终点的治疗效应中，尿酸贡献估计占29%(14%-107%, P = 0.004) -摘自Hieggen A, et al.,. Hieggen A, et al. Kidney International. 2004; 65 : 10411049.,不同机制影响差异的贡献程度, 逆转左心室肥厚 29% 降低血尿酸 29% 减少尿蛋白 20% 减少NOD及其他 22%,氯沙坦治疗国人原发性高血压 伴高尿酸血症研究,氯沙坦降尿酸

18、研究协作组 中国医学科学院 阜外医院,Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50,高尿酸血症与高血压,高尿酸血症是高血压病常见代谢紊乱，在无并发症高血压病人中患病率25%-30% 在无症状的高尿酸血症患者10年随访中，发生高血压危险性较对照组增加10倍,研究背景,目前状况 高尿酸血症可能是心血管疾病的一个独立危险因子 常用的六类抗高血压药物中尚无一种对尿酸代谢具有有益的作用 氯沙坦具有促进尿酸排泄作用，尚无严格临床试验验证其对血尿酸水平影响,研究目的,观察氯沙坦与伊贝沙坦对轻中度高血压病伴高尿酸血症者血尿酸水平影响 比较氯沙坦与伊贝沙坦对上述患者降压

19、疗效 观察氯沙坦与伊贝沙坦对上述患者血脂和血糖水平影响,研究设计,随机、双盲双模拟、平行对照试验 试验分四个阶段： 筛选期1周 单盲安慰剂洗脱期2周 治疗期4周 剂量调整期4周,入选标准,1-2级原发性高血压患者（1999WHO标准） SBP140-159和/或DBP 90-109 mmHg 男女不限，年龄18岁 高尿酸血症 男性 SUA3864mol/l 女性 3094mol/l 签署知情同意书,排除标准,继发性高血压 近期痛风发作者及近2年内曾患肾结石的患者 近3月内有CHF、脑卒中、TIA、不稳定AP或MI病史 房颤、心动过缓（HR50次/分）、病态窦房结综合征、AVB（II、III度）

20、其它严重心律失常 肝、肾功能障碍（ALT 正常值的2倍，血肌酐2 mg/dl=176.8mol/l）,必须服用组胺H2拮抗剂、保钾利尿剂、洋地黄药物、非甾体类镇痛 消炎药、血管舒缓素制剂及其他抗高血压药物患者 孕妇、哺乳妇女及今后半年内可能妊娠患者 嗜酒、吸毒、精神异常及智力障碍者 未被良好控制DM（FBS11mmol/l） 研究者认为不适合者,观察项目,询问病史、体格检查 血压、心率观察 实验室： 测定筛选期、基线、4周末、8周末血清尿酸浓度 测定基线、8周末血肝功能、肌酐、脂、糖、电解质,显著降低国人高血压者血尿酸水平,Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50,8,氯沙坦 厄贝沙坦,周,700,600,500,400,300,200,0,基线,4,n=351, 伴高尿酸血症的中国高血压患者,血清尿酸(mol/L),P0.001,P0.001,显著降低日本人群尿酸水平,基线时血清尿酸高于7mg/dl的患者，即使未用其它降尿酸药物， 尿酸水平降低1.3mg/dl,Hiroaki Naritomi, et al.