神经损伤与再生

1、1,神经损伤与再生,2,损伤与再生 损伤是造成机体部分细胞和组织丧失后， 机体对所形成缺损进行修补的过程，称 为修复，修复后可完全或部分恢复原组 织的结构和功能。修复过程起始于损伤， 损伤处坏死的细胞、组织碎片被清除后， 由损伤周围的同种细胞来修复，称再生。,3,再生可分为生理性及病理性再生。生理 性再生是指在生理过程中，有些细胞、 组织不断老化、消耗、由新生的同种细 胞不断补充，始终保持着原有的结构和 功能。病理状态下细胞、组织缺损后发 生的再生即病理性再生。,4,一、神经元的生理性死亡 在神经系统的发育过程中，为适应发育需 要，有大批神经元按一定的时间程序和在 一定的部位发生死亡，这称为程

2、序性细胞 死亡。在发育中的神经系统的不同部位内， 程序性细胞死亡的程度有所不同，但一般 数量很大，可超过细胞总数的50.,5,现已知，大部分神经元在迁移到适当位置 并长出胞突后，会有很多程序性细胞死亡。 即使在活跃分裂的成神经细胞层内，也常 出现许多退变的细胞。实验性消除某一种 神经元群体的靶结构或切除其传入纤维后， 会增加该细胞群的死亡率；,6,而实验性地扩大其靶区（通过同种移植） 又会减少细胞死亡数量，使正常时预定要 死亡的神经元存活下来。因此，靶结构的 存在和充分的传入冲动是发育过程中神经 元存活和成熟的关键因素。,7,随着当今社会的飞速发展,周围神经损伤再 生已成为学者们研究的焦点,人

3、们对影响周 围神经损伤再生的各个环节进行了大量的科 研探索, 已将现分子生物学的先进成果应用 到周围神经损伤再生的研究中来,并在理论 和技术上取得了巨大成果。,8,二、神经纤维的溃变与再生 神经纤维受损伤，如神经被切断后，切 断处远侧段的神经纤维全长发生溃变， 轴突和髓鞘发生碎裂和溶解，逐渐由巨 噬细胞所吞噬，但施万细胞不断增生， 形成细胞索，将断端连接起来。,9,与胞体相连的近侧段则发生逆行性溃变， 即轴突和髓鞘的断裂由切断处向胞体方向 进行，溃变一般只发展到邻近断端的第一 侧支终止。神经元的胞体肿胀，细胞核从 中央移到胞体边缘，胞质内尼氏体明显减 少，甚至消失，故胞质着色浅淡。,10,神经

4、损伤与再生涉及细胞之间，细胞与细胞 外基质之间的许多复杂的病理生理变化过程。 神经断裂伤为最严重的神经损伤，常导致断 端回缩，轴浆溢出，轴膜塌陷，轴索溃变， 髓鞘崩解，巨噬细胞聚集，吞噬并清除这些 退变产物，神经断端间的间隙则为肉芽组织 所充填。,11,神经损伤后,轴索的变性波及整个远侧段和近 侧残段，停止在新轴索形成的那个部位。在轴 索退变产物及巨噬细胞分泌物的作用下，施万 细胞分裂增殖，在神经管(基底板) 的内面排 列成行，与基底板一起成为再生轴索的脚手架。,12,新的轴索芽枝向前生长，侵入肉芽组织，在 细胞间隙内寻找一个阻力最小的途径。一 根轴索常发出许多分支，以便最大限度地提 供到达靶

5、器的机会，但只有很少的轴索芽真 正能到达远侧段。,13,再生的轴索穿过2mm 长的肉芽组织一般需要 710天，,一但进入远侧段，轴索的生长因 为有神经鞘管(基底板) 提供的导向就大为加 强，每天生长速度为23mm 。施万细胞和再 生的轴索关系极为密切，轴索提供的分裂素 促进施万细胞的分裂与增殖，而施万细胞分 泌的细胞粘附分子和神经营养因子则有利于 轴索的贴壁生长。,14,神经再生过程中，近端神经的运动支选择 性向远端神经运动支生长，提供运动神经 轴索恰当的再生通路。然而，传入感觉神 经与之相应的靶器有高度精确的选择性， 不同感觉类型(如触觉、痛温觉等) 在轴 索再生后并不发生混淆。感觉神经没有

6、 特异性,但具有靶器特异性。,15,研究发现，在由几个神经元构成的神经 通路内，如果一个神经元受损，与其有 突触联系的神经元亦可发生萎缩或溃变， 称为跨神经元溃变。,16,神经元胞体是细胞的营养中心，只有在胞 体没有死亡的条件下才有纤维再生的可能。 胞体约于损伤后第3周开始恢复，胞质内的 尼氏体重新出现，胞体肿胀消失，胞核恢 复中央位置。,17,胞体的完全恢复约需3-6个月，恢复中的 胞体不断合成新的蛋白质及其他产物输向 轴突，使残留的近侧段轴突末端生长出许 多新生的轴突支芽。,18,1.周围神经纤维的再生 周围神经损伤是导致肢体功能残废的重要原 因, 周围神经损伤后的形态变化和功能改变 有密

7、切联系。切断远侧段的周围神经纤维， 虽然其轴突和髓鞘发生溃变，但包裹神经纤 维的基膜仍保留呈管状。,19,此时施万细胞大量增生，一面吞噬解体的 轴突和髓鞘，一面在基膜管内排列成修补 索，靠近断口处的施万细胞形成细胞桥把 两断端连接起来。,20,从近侧段神经纤维末端长出的轴突支芽， 越过此施万细胞桥，进入基膜管内，当其 中最大的一支沿着施万细胞索生长并到达 原来神经纤维末梢所在处，则再生成功。 施万细胞和基膜对轴突的再生起重要的诱 导作用。,21,如两端距离过远，损伤处结缔组织增生， 都可影响神经纤维的再生。神经外科处理 受损神经，采用神经缝合以缩短两断端的 距离，切除神经间的疤痕组织，使两断端

8、 神经束相应地相互接好，则用利于轴突的 再生。,22,2.中枢神经纤维的再生 中枢神经纤维的损伤常导致脊髓或脑功能 的永久性丧失。中枢神经纤维的再生比周 围神经困难。神经纤维无施万细胞，亦无 基膜包裹。,23,当中枢神经纤维受损伤时，星形胶质细胞 增生肥大，在损伤区形成致密的胶质瘢痕， 大多数再生轴突支不能越过此胶质瘢痕； 即使能越过，也没有如同周围神经纤维那 样的基膜管和施万细胞索引导再生轴突达 到目的地。,24,根据胚胎神经元容易生长及周围神经能再 生的特点，把胚胎脑组织、周围神经或周 围神经的组成成分（如基膜或基膜的化学 成分）移植的脑内，以促进中枢神经再生。,25,多年来很多科学家为研

9、究神经再生进行不 懈的努力，近年来已注意到一类能促进神 经生长的化学物质称神经营养因子的作用。,26,三、神经营养因子 神经发育生物学家曾设想：神经元和靶组 织的接触之所以能使细胞免于死亡，可能 存在着某种维持细胞存活的因子。,27,神经营养因子的发现（1951年）证实了这 一设想。神经营养因子不仅能增进交感与 交感神经节细胞胞突的生长，也可增加节 细胞的数量，使神经节肥大，这是神经营 养因子防止或减少神经细胞死亡的结果。,28,神经营养因子(neurotrophic factors ,NTFs) 是一类能对中枢和周围神经发挥广泛作用的营 养物质，大致可分为神经营养素和细胞活性因 子，是由不同

10、细胞产生的具有多种生物效应的 多肽分子，在高代谢(如损伤和炎症) 情况下， 其合成增加，活性提高。,29,神经营养因子(NTFs)的发现开辟了肽类生长 因子的新纪元，随着20世纪80年代后生物技 术的发展，,一系列具有神经营养作用的因子 被发现。按分子结构、受体类型等的不同,目 前将NTFs分为神经营养素家族和其他NTFs两 大类。前者包括神经营养因子、脑源性神经 营养因子、神经营养素,胶质细胞源性神经营 养因子。,30,其基本功能是促进和维持初级感觉神经元 的存活和神经突的生长。神经营养素家族 受体既存在于感觉神经元,也存在于运动神 经元,当神经营养素由周围靶器合成逆向运 输至特异性神经元胞

11、体时即与受体结合发挥 生物学效应。周围神经中雪旺细胞合成神经 营养因子,该活动受轴索接触性调节。,31,某些神经元的靶结构（如肌肉）的提取物能 促进体外培养的神经元胞突生长。靶组织产 生的神经营养因子主要由神经末梢摄入，并 通过逆向轴突运输输送到神经元胞体；也可 通过血液到达神经元表面的神经营养因子受 体而发挥其滋养作用。,32,神经营养因子对特定神经元的存活和促 生长作用只限定在发育的特定时间，随 着发育的继续，会改变其原来的作用， 转而促进神经元发生其它的功能表现。,33,神经营养因子是神经再生微环境中的重要 成分，具有维持神经元存活和促轴索再生 作用。应用外源性神经营养因子可产生类 似靶

12、源性神经营养因子的损伤神经元保护 作用。,34,虽然不同的神经营养因子对神经元的保护 具有一定的选择性，但在多数情况下，不 同的神经营养因子可作用于同一神经元受 体，起协同和补充作用；也有同一神经营 养因子激活多个受体，产生复合生物学效 应。,35,神经营养因子能作用于交感神经元、某 些感觉神经元和中枢胆碱能神经元，对 它们的存活和维持功能起重要作用。 神经生物学研究者一致认为受损伤的周 围神经再生需要合适的微环境,其中神经 营养因子是一个极其重要的影响因素。,36,人们对神经营养因子的研究在不断深入，对 它们的作用及机理正日趋了解，但神经营养 因子对周围神经再生的作用机制仍存在很多 空白，包括各神经营养因子的靶细胞的确定， 是否在不同机体环境下或在其他物质的参与 下，可对不同细胞产生不同作用。,37,神经营养因子合成过程中与周围环境因素 包括施万细胞、细胞外基质和细胞因子复 杂的相互作用；自身信号转导通路中各个 环节、因素的相互联系；各个神经营养因 子之间的相互作用是怎样的；如何利用神