胰岛素和降糖药.ppt

1、,第三十九章 胰岛素及口服降血糖药,师晨霞,糖 尿 病,糖尿病病因及临床表现,糖尿病（diabetes mellitus）-由于遗传或者环境因素引起的胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢异常，而以慢性高血糖为特征的一组临床综合征（一种代谢病）。 胰岛素缺乏时， 血糖浓度升高，超过肾糖阈(180mg/100ml）时，葡萄糖从尿中排出.,临床表现及症状 三多一少 多食 多饮 多尿 体重减少,并发症 多发性神经炎 易发感染 心、脑血管疾病（冠心病） 酮症酸中毒 非酮症高渗性高血糖昏迷,糖尿病的分类, 1型糖尿病（T1DM） 2型糖尿病（T2DM） 特殊类型糖尿病:继发型DM，妊娠糖尿病

2、等,糖尿病的分类,胰岛素依赖性 糖尿病 非胰岛素依赖性 糖尿病,又称型糖尿病， （insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）自身免疫机制引起胰岛细胞破坏，胰岛素水平绝对降低。,又称型糖尿病， （non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM） 细胞功能低下，胰岛素分泌缺陷与胰岛素抵抗 。 NIDDM占患者人数的95%以上,型和型糖尿病的区别,型 型 所占比例 510 9095 病因 自身免疫 遗传环境 发病年龄 年轻 成年发病 肥胖 少见 多见 家族史 无 有 临床症状 三多一少明显 不明显 漏诊率 低 高 胰

3、岛素分泌 明显减少 减少或相对增加 胰岛素作用 不变 明显减弱 酮症 常见 少见,糖尿病的治疗措施除饮食控制、体育锻炼外， 主要采用胰岛素和口服降糖药。 新近发展：胰岛素增敏药 餐时血糖调节药 胰岛细胞移植,糖尿病治疗药物,纠正体内代谢异常 消除症状，防止急、慢性并发症（血管病变为主） 防止长期高血糖引起的胰岛细胞损伤 恢复正常体重及体力, 维持正常的社会活动,糖尿病治疗目的,胰腺及胰岛,第一节 胰岛素,胰 岛,A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素； B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。 D细胞数量较少，分泌生长抑素,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。,血 糖 的 调 节,【来

4、源与化学】 胰岛素（insulin）是胰岛B细胞分泌的分子量为5734的酸性蛋白质，由两条多肽链组成（A、B链），其间通过两个二硫键以共价相连。药用的胰岛素一般多由猪、牛胰腺中提取得到。60年代中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的胰岛素分子，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素链第30位丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。,人胰岛素原的氨基酸排列,人与动物胰岛素的区别,1.人胰岛素是由胰腺细胞分泌的一种多肽 由A、B两链组成，两链间由2个二硫键相连 A链含21个氨基酸；B链含30个氨基酸 2.猪胰岛素与人胰岛素相差1个氨基酸

5、 3.牛胰岛素与人胰岛素相差3个氨基酸,人胰岛素的氨基酸排列,猪胰岛素的氨基酸排列,糖代谢 脂肪代谢 【药理作用】 蛋白质代谢 促进钾离子的转运 其他作用,胰岛素,糖代谢,脂肪代谢,蛋白质代谢,促进脂肪合成，抑制脂肪分解。 胰岛素缺乏时引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，发生严重的心血管系统病变。,加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上葡萄糖转运体转运葡萄糖入细胞内 加速葡萄糖的氧化酵解 促进肝、肌肉等器官的糖原合成 促进葡萄糖转化为脂肪酸 抑制糖异生,促进氨基酸进入细胞，直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成，同时抑制蛋白质分解。,使血糖的利用增加，来源减少，血糖,钾离子转运,促进K+ 内流，增加

6、细胞内的K+浓度，降低血钾。,其他作用,胰岛素能引起交感神经兴奋和骨骼肌 血管扩张，可加快心率，加强心肌收缩力 和减少肾血流。 近来报道胰岛素具有促进细胞生长作用（促进蛋白质、脂肪及核酸等合成有关）。,胰岛素作用机制,胰岛素信号转导示意图,-肝、肌肉和脂肪细胞是主要靶组织。 -胰岛素与特异性受体结合而产生作用。 -胰岛素受体是由2个亚单位和2个亚单位经二硫键连接组成的大分子蛋白复合物。 -亚单位由719个氨基酸残基组成，分子量135 000，完全裸露在细胞外，是受体识别、结合胰岛素的主要部位。亚单位由620个氨基酸残基组成，分子量为90 000，是一种跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,胰

7、岛素与受体亚单位结合后迅速引起亚单位的自身磷酸化，激活亚单位上的酪氨酸蛋白激酶。进一步使胰岛素受体底物（IRS）酪氨酸残基磷酸化。由此导致细胞内其他活性蛋白发生磷酸化连锁反应，进而产生生物效应，如：使葡萄糖载体蛋白从隐蔽位点易位到细胞表面，加强对葡萄糖的转运；糖原、蛋白、脂肪生成增加；葡萄糖摄取增加；葡萄糖利用增加；糖异生减少，最终使血糖降低。,体内过程,易被蛋白酶水解破坏，口服无效，需注射给药；皮下注射吸收快，T1/2约10min，作用可维持数小时； 肝、肾灭活：经谷胱甘肽还原酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。严重肝肾功能不良者可影响其灭活。 起效快，

8、可用于重症患者抢救；,普通胰岛素作用持续时间短， 为了延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，使等电点提高到7.3，接近体液的pH值，再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌肉注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。所有中、长效制剂均为混悬液，不可静注。,胰岛素制剂及其作用时间,单组分胰岛素,目前临床应用的单组分胰岛素 （monocomponentinsulin；MnI）为 高纯度胰岛素，纯度大于99%，单组分 牛胰岛素仍有一定抗原性，而单组分 猪胰岛素抗原很弱。应用过一般胰岛 素的病人改用McI后体内胰岛素抗体可 逐渐减少，胰岛素的需要量也可减少。,【临床应用

9、】 （1）I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）；胰岛素是唯一的治疗药物，而且终身用药； （2）II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）经饮食控制或口服降糖药，未能控制者； （3）糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒，非酮症高血糖高渗性昏迷； （4）合并严重感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。 （5）细胞内缺钾者：胰岛素,葡萄糖和KCL合用可促使钾内流（GIK极化液）,防治心肌梗死时的心律失常,不良反应,1. 低血糖反应 胰岛素过量所致，最重要，最常见的不良反应。 2. 过敏反应 较多见，一般反应轻微，偶可引起过敏性休克。 3. 胰岛素抵抗（耐受性） 4. 脂肪萎缩,急性抵

10、抗： 血中抗胰岛素物质增多； 游离脂肪酸和酮体妨碍葡萄糖的摄取利用； 胰岛素与受体结合减少。 慢性抵抗： 体内产生抗胰岛素受体抗体； 胰岛素受体水平发生变化，胰岛素与受体亲和力下降； 葡萄糖转运系统异常，妨碍胰岛素正常发挥作用。,四. 口服降血糖药,1 磺酰脲类 【常用的制剂】 【药理作用】 【临床应用】 【药物间的相互作用】,磺酰脲类 双胍类 胰岛素增敏药 -葡萄糖苷酶抑制药 血糖调节药,第一代： 甲苯磺丁脲（甲糖宁、D-860）、氯磺丙脲 第二代： 格列本脲（优降糖） 格列吡嗪 格列美脲 格列齐特,药理作用,降血糖作用,对正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人均有降血糖作用；对严重糖尿病患者和胰腺

11、切除的动物无效,长期应用降糖作用,提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力。 抑制胰高血糖素的分泌；,磺脲类药物的作用机制,磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,葡萄糖,ATP敏感的 K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸 葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排 颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺脲类 药物,磺脲类 药物的受体,【作用机制】 1、促进内源性胰岛素释放： 胰岛细胞膜含有磺酰脲受体及与之

12、相偶联的ATP敏感的钾通道Ik(ATP)，以及电压依赖性的钙通道。当磺酰脲类药物与其受体相结合后，可阻滞Ik(ATP)而阻钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加后，触发胞吐作用及胰岛素的释放。 2、长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降血糖作用仍然存在，这可能与抑制胰高血糖素的分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性有关。也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。,药理作用,对水排泄的影响,对凝血功能的影响,氯磺丙脲、格列本脲通过促进抗利尿激素分泌和增强抗利尿激素的作用而产生抗利尿作用。,格列齐特减少血小板粘附聚集、降低血栓素水平、增加纤

13、溶酶原活性，可解决糖尿病人易凝血和血管栓塞倾向等问题。,临床应用 1、用于胰岛功能尚存的、单用饮食控制无效者非胰岛素依赖型糖尿病， 2、氯磺丙脲、格列本脲可治疗尿崩症 不良反应 1、胃肠反应 2、粒细胞、血小板减少、胆汁郁积性黄疸及肝损害 3、低血糖症：药物过量引起持续性低血糖。,【药物间的相互作用】 由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合 率，因此在蛋白结合上能与其他药物（如 保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、 双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度 上升而引起低血糖反应。,二、 双胍类,【化学结构】 【药理作用】 【临床应用】 【不良反应】,本类药的基本结构是双胍。临床应用的有苯乙双胍（降糖灵）

14、，R1为苯乙基，R2为H。二甲双胍（降糖片），R1和R2均为甲基。,双胍类作用示意图,其作用机理是：减少葡萄糖在肠道的吸收；增加肌肉组织中糖的无氧分解； 促进组织对葡萄糖的摄取； 改善胰岛素与其受体的结合，增强胰岛素的作用；拮抗胰高血糖素等的作用。,糖尿病人用此药后血糖可明显降低，但正常人用后，作用不明显。,二、 双胍类,【化学结构】 【药理作用】 【临床应用】 【不良反应】,严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，降糖灵的此反应发生率高达50%，发生后死亡率也较高。,用于轻症非胰岛素依赖型 糖尿病，特别是肥胖型糖 尿病病人。,三、胰岛素增敏剂,胰岛素抵抗,常用药物 罗格列酮（rosigl

15、itazone ）,吡格列酮（ pioglitazone）,曲格列酮（ troglitazone） 药理作用 增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用，明显降低空腹和餐后血糖，临床主要用于治疗胰岛素抵抗和型糖尿病。 改善胰岛素抵抗、降低高血糖 改善脂肪代谢紊乱 对型糖尿病血管并发症的防治 改善胰岛细胞的功能,增加胰岛细胞的数量,降低血浆游离脂肪酸,减轻其对细胞的毒性作用.,作用机制,竞争性激活过氧化物酶增殖体受体,调节胰岛素反应性基因的转录: 增加脂肪细胞数量,增强胰岛素的作用; 增强胰岛素信号传递;降低高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性; 降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子-的表达;

16、 改善胰岛细胞功能; 增加葡萄糖转运体1,4的转录和合成.,PPAR,RXR,PPAR 拮抗剂,基因转录,蛋白合成,视黄酸,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,文迪雅通过激活脂肪中的PPAR减轻肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗,胰岛素抵抗减轻,正常血糖,脂肪组织,提高葡萄糖转运 和 GLUT- 4,脂溶解减少,+,-,减少葡萄糖输出,血浆FFA 水平降低,文迪雅,胰腺 -细胞,胰岛 -细胞颗粒化 提高胰岛素含量,PPARg,TNFa,临床应用,胰岛素抵抗,2型糖尿病,不良反应,低血糖发生率低. 曲格列酮使极少数高敏者出现肝毒性.,阿卡波糖 （Acarbose，拜糖平）,在小肠与碳水化合物竞争a-葡萄糖苷酶,从而减少淀粉水解产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收,使饭后高血糖降低。不刺激胰岛素分泌，