基于分子的相似性的药物设计.ppt

1、2.11 基于分子的相似性的药物设计,1、分子相似性与多样性追求目标,分子多样性,分子相似性,寻找苗头化合物时，侧重多样性。,优化苗头化合物时，侧重相似性。,先导物的优化过程实质是： 如何控制在一定的相似性范围内，追求分子的多样性。,2、分子相似性的不同层次,有机化学中： 相同功能基化合物的物理、化学性质相似。,药物化学中： 相同功能基化合物的则未必有相似的生物活性。,考察 体系 不同,比较内容： 相对分子质量、功能基、分子骨架； 功能基位置、分子构象、分子力场等。,3、相似性比较基本方法：,1）只考察分子的相似部分，不考虑不相似部分。 2）柔性键的考察：如在分子周边，则不予考察；如在结构 中

2、心则分子构象和形状变化会很大，须将各构象与特定的参 比结构进行匹配，通过计算方法加以考察。 3）分子力场方法：药物与受体的结合是通过各自的分子力 场实现的，受体结构未知时，可用静电势能、氢键势能、范 德华势能及疏水势能来表征药物的分子力场。 4）计算化学方法：用多种参数描述分子的相似性。,4、相似性原理的主要内容,相似性原理：无须了解受体结构，无须清楚先导物的作用机理，根据相似性法则实现分子的优化。,1）同系物规律：在药效团部位进行同系物变换会导致生物活性的强烈改变。非药效团部位的同系物变换操作，会使药物效应呈现规律性的变化。,2）环系操作：开环和关环。,3）插烯效应,4）等排变换,5）其它：

3、肽模拟物、过渡态类似物、自杀性底物、优势结构。,5、同系物变换（同系律）：,方法：烷基链的增长、缩短、支化； 效果：影响疏水性、体积、分子构象；芳环烷基会改变药物代谢途径。,（1）随着碳院子数增加，生物活性增高，但达到最高活性后开始下降。呈抛物线关系。 （2）随着碳院子数增加，生物活性增高，但达到最高活性后活性不变。 （3）随着碳院子数增加，生物活性呈锯齿形变化，一般偶数碳活性强于奇数碳。 （4）随着碳院子数增加，生物活性下降。 （5）药理的反转，如：去甲基肾上腺素的氨基上H被甲基、乙基、正丙基等取代后升高血压作用减弱；被异丙基、叔丁基等取代后却呈现降压作用。,疏水性影响,烷基数量变化影响了了

4、化合物的疏水性，改变了化合物的脂水分配系数。统计学研究表明：增加一个CH2， lgP增加0.56。 药物的分配系数对细胞膜的吸附、解吸；胃肠道吸收、体内转运过程，以及与受体结合部位的疏水基团相互作用有重要影响。,例：,血小板活化因子受体激动剂具有抗血小板聚集作用，烷基链的增长使活性呈抛物线状变化。当烷基大于16烷基时，由于水溶性降低并形成胶束，减少了游离分子并且难以吸收。,Journal of Medicinal Chemistry, 1987, Vol. 30, No. 5 792797.,血小板活化因子受体激动剂,例：,R：甲基，Ki = 850mol/L; R：丁基，Ki = 17 mo

5、l/L.,覃毒碱样受体激动剂：抗痴呆药物,Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Vol. 35, No. 5, 40124019.,立体性影响：,胆碱能受体激动剂,一般根据所释放的递质的不同,将传出神经分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经两大类。 能合成乙酰胆碱,兴奋时能从末梢释放乙酰胆碱的传出神经称为胆碱能神经。,乙酰胆碱和乙酰胆碱酯酶,乙酰胆碱是胆碱在乙酰辅酶作用下的乙酰化衍生物，在乙酰胆碱酯酶的催化下可水解为胆碱和乙酸。动物体内，乙酰胆碱是一种重要的水解递质，参与水解突触间以及神经突触与肌肉间的信号传递，在突触间完成信息的传递后立即被乙酰胆碱脂酶水解，

6、放出的胆碱被重吸收，具有迅速失活的特点。是第一个被证明为水解递质的化学物质。,乙酰胆碱对动物生理活动的影响： 其主要功能是维持意识的清醒，在学习记忆中起重要作用。 乙酰胆碱水平过高：帕金森病震颤麻痹；乙酰胆碱水平过低：老年痴呆。,乙酰胆碱对植物体多种行为(生长、发育、运动、代谢等) 发挥着类似激素的调节作用。,例：,吗啡类化合物： 作用于-阿片受体,活性反转：,例：,-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂,n=1，活性最高； n=2，or 3，活性降低； n3，活性升高；但低于 n=1的活性,氨基丁酸是哺乳动物中枢神经系统中广泛分布的最重要的抑制性神经递质，约50的中枢突触部位以GABA为递质。在大

7、脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑起重要作用。并具有多种生理功能：镇痛、抗惊厥、降血压、抗心律失常、抗焦虑、调节激素分泌、吗啡成瘾治疗等。,例：亚烷基链的奇、偶变化,抗肿瘤 n=奇数时的活性n-1或n+1的活性,可能原因：分子排列方式不同，影响物理、化学性质，如：熔点、溶解度、分子构象等。,例：,白三烯B受体拮抗剂 n=奇数的活性n=偶数活性,可能原因：为了同受体结合，分子的构象需要发生变化，偶数碳链旋转需要更多的能量。,1,2,3,4,活性,n,从花生四烯酸在白细胞中代谢产物分离得到的具有共轭三烯结构的二十碳不饱和酸。可按取代基性质分为A、B、C、D、E、F六类 。白三烯在上下呼吸道的炎症

8、中起重要作用。,甲基取代氢原子的特殊性,1）氢键的消失,靛玉红： 治疗慢性粒细胞白血病。 分子间氢键，熔点很高， 口服利用度差。,异甲靛： 无分子间氢键， 口服利用度提高。,提示：甲基的导入，尤其是取代可成氢键的H原子时，可以使氢键形成能力发生变化，往往对生物活性产生很大影响。,2）酰胺上甲基取代氢原子对分子构象的影响,两芳环处于反式位置，模拟了维甲酸的药效团配置，强效诱导细胞分化作用。,两芳环处于顺式位置，不再有诱导细胞分化作用。,3）芳环上甲基取代氢原子后的影响,苯海拉明： 抗过敏作用。,含氧侧链共平面性消失。 活性为前者的1/5.,甲基在对位，活性为苯海拉明的5倍.,改变代谢方式,表现为

9、甲基优先被氧化，避免苯环的羟基化，可降低毒性，缩短原药半衰期。,抗炎药：艾瑞昔布,代谢中间物,代谢产物,大鼠半衰期均不足2h，但药效可持续5h？,联苯胺：潜血诊断试剂,代谢产物,强致癌作用,四甲基联苯胺：潜血诊断试剂,无致癌作用,所谓潜血就是“潜在的出血”. 一般而言可以归因於下列三项原因，一是炎症，一是结石，再则是肿瘤。,烷基链的支化,缩胆囊素B拮抗剂，1的活性是2的350倍。,1,2,改变了疏水性及体积。,偕二甲基的支化方式：,烷基链支化容易产生手性中心。,偕二甲基物,偕二甲基类似物,6、不饱和键,不饱和键,电性：拉电子效应、电子给体,立体性：顺反异构等,例：,例：,不饱和键的导入使化学性

10、质发生变化,其机制是奎唑啉环进入酶的活性部位，占据ATP位置，环上两个N原子与氨基酸残基形成氢键，间溴苯基进入另一个疏水腔，分子被锁定后，丙稀酰氨基处于酶的开口处，接近激活酶的残基，酰基的拉电子效应使双键极化，与激酶的巯基发生Machiel加成。,具有抗肿瘤作用，双键的存在对于不可逆抑制是非常重要的。,将苯环代替了不饱和碳链并消除了手性中心带来的复杂性。,冬虫夏草中的活性成分，具有免疫抑制作用。,抑制淋巴细胞炎症的作用，有望成为器官移植时抑制排斥反应药物。,7、关环和开环,1为多巴胺受体激动剂，2的活性强于3，表明儿茶酚环处于特定的空间取向。,二甲基多巴胺,关环的效果：构象限制、刚性增加，空间

11、上固定，与受体作用的特异性可能增加。 开环的效果：构象自由、柔性增加，结构简化，与受体作用的特异性可能降低。,例：,苯丙醇胺： 受体阻断、降压、局部麻醉,2为强效受体阻断剂；3为其水解物，活性是2的1/4；,4为苯并二氢吡喃类结构先导物- 经过优化得到钾离子通道开放剂，有降压活性。,例：,，二乙基类化合物经常被转变成五员环是很常见的合环方式,关环操作有时会引起活性质的变化,开环,常见于天然产物的结构简化和修饰，并可用于确定药效团。,例：,Levophanol与受体的亲和性增加，其镇痛作用为吗啡的4倍,布托啡烷 (butophanol)则是受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小，这种具有激动拮抗双重作

12、用的药物也称之为拮抗性镇痛药 。,非那佐辛为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍。pentazocine、cycloazocine的呼吸抑制作用及成瘾性相对较低，可用于治疗吗啡类成瘾,可视作吗啡的开环opioid类药物,度冷丁、苯胺啶以及芬太尼同属于4-苯基哌啶类镇痛药，其中芬太尼镇痛作用为吗啡的80倍。美沙酮属于苯基丙胺类镇痛药，它的作用与吗啡相当，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，因此也作为戒毒药。,度冷丁,美沙酮,苯胺啶,芬太尼,青藤碱的开环衍生物,稠环化,稠杂环中的N、O、S等杂原子可能为分子提供新的作用点，可能引起作用模式和作用对象的变化。 尤其是导入平面结构的芳或芳杂环后，分子结

13、构的刚性增强，对作用靶标的选择性可能产生较为有利的影响。,(NTI)及纳屈苯并呋喃类化合物已成为受体的第一类非肽类选择性拮抗剂(/, /分别为152，276),nor-BNI为一种双吗啡并吡咯型化合物，广泛应用于 配基化合物的研究。,喹喔啉并青藤碱衍生物对T、B淋巴细胞增殖反应的抑制作用显著强于对照的青藤碱，R1Cl的混合物对T淋巴细胞的增殖反应抑制百分比从青藤碱的40%提高到87%，对B淋巴细胞的增殖反应抑制百分比从18%提高到89%。,姚祝军, 周海滨. CN. 1687065 （2005）,缩环,最早的对甲基青藤碱的开环操作,Goto, K.; Michi, K. Bulletin of

14、 the Chemical Society of Japan 1944, 140-142,动物试验结果显示该化合物的镇痛活性比吗啡要高出19倍,对青藤碱的另一种关环、开环方法,首先由青藤碱水解产物制备出双官能团化合物青藤碱二醛。,甲基青藤碱二醛,5-醛,7-醛,最后经二维核磁共振分析证明为7-醛。 原因在于：其自身的立体诱导作用而导致反应的区域选择性。,（+）-benzomorphan类化合物,报道此类化合物对受体具有较高活性，而受体被认为参与各种神经性疾病，并被表达于人类及啮齿类动物的脑瘤细胞中,8、等排变换,电子等排最早由Langmiur提出，作为化学概念比较分子和基团的相似性。如果两个分

15、子之间含有相同数目和相同排布的电子，这两个分子则互为电子等排。特征是含有相同原子数、总的电子数。 如：CO，N2； CO2，NO2；NNN，NCO；,氢化物规则,由Grimm扩展获得。一个原子A，另一个原子B（BA1），A与一个氢原子结合生成假原子（AH），这个假原子（AH）与B互为等排体，并具有相似性质。,总电子数,Erlenmeyer的电子等排概念,元素原子、离子、分子的外围电子总数相同时，即成为电子等排体。 如周期表同一族的原子C、Si；N、P等等；卤素与CN或SCN；环系中的S与CHCH，噻吩与呋喃、苯等等。,生物电子等排,是非经典的电子等排概念。 当分子或基团的外层电子相似、或者电子

16、密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是电子等排体。 它们的物理或化学性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用时产生大致相似或相关的生物效应。 生物电子等排的变换可能使药效强度发生变化，也可引起作用的翻转，此外对药代动力学性质产生重要影响。,一价电子,一价电子处于分子的末端，是应用较多的变换。 原则上，任何一价基团的变换都可视作等排。,H 与F原子的变换,H与F原子的范德华半径相近，分别分别为1.2A和1.35A，因而立体因素变化不大。 在脂肪族化合物中，氟的场效应和诱导效应表现较强的吸电子作用；在芳香环上，氟的P共轭的推电子作用抵消了诱导效应，总的电性与氢原子相近。 芳环上导

17、入氟原子，增加代谢稳定性。,例：萘并二氮卓类化合物的等排操作,IC50:1000 nmol/L,IC50:260 nmol/L,IC50:56 nmol/L,IC50:1000 nmol/L,例：奥美拉唑类的等排操作,抗消化性溃疡药：特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾ATP酶又称做质子泵，故本类药物又称为质子泵抑制剂。,奥美拉唑,兰索拉唑,潘妥拉唑,噻维拉唑,羟基-氨基-巯基的变换,电负性、基团尺寸、氢键形成能力都有差异，导致与受体的结合强度不同。,例：噻唑烷酮类化合物的等排操作,是环氧合酶和脂氧酶双重抑制剂，分别阻止致

18、炎作用的前列腺素和白三烯的生产。,可能是电负性影响,可能是基团尺寸影响,羟基与甲磺酰胺基变换,肾上腺能激动剂,pKa=9.1,pKa=9.6,异丙肾上素 肾上腺能拮抗剂 抗心律失常、高血压药,索特瑞醇 肾上腺能拮抗剂 抗心律失常、高血压药,羟基与羟甲基的变换,儿茶酚类物质 平喘药物，易被儿茶酚甲基转移酶代谢失活,沙丁淳胺 平喘药物,沙丁淳胺的等排体 比布特罗 吸入性平喘药,羟基变换为羟甲基，化学性质变化很大，往往可改变药物的代谢活性，使其药代动力学有所改善。,羧基的等排体,羧基的作用： 与受体部位的正电荷成盐桥键； 氢键作用。 主要等排体： 磺酰胺基、四氮唑、羟肟酸、硼酸等,例：肽模拟物中羧基

19、的操作,依普沙坦,模拟八肽的末端羧基,八肽组氨酸残基,亮氨酸残基,缬沙坦,福沙坦,依普沙坦：血管紧张素II受体拮抗剂 模拟血管紧张素八肽的部分药效团的空间配置。 具有降血压和缓解心力衰竭作用。,例：缩胆囊素-B受体拮抗剂中羧基的操作,R,IC50 (nmol/L),水溶解度(mg/mL),6.06,1.02,0.27,4.70,3.74,0.41,例：-氨基丁酸中羧基的等排操作,GABA,是GABA-A型、B型、 C型受体激动剂,GABA-A型受体选择性激动剂,*双环类GABA等排体,注意：带酸性的羟基与氨基始终间隔4个碳原子 GABA-A型受体选择性激动剂,羧基与羟肟酸的等排,布洛芬，非甾体

20、抗炎药,异丁普生（布洛芬的前药）在体内水解成布洛芬。,吲哚美辛，非甾体抗炎药,奥沙美辛，非前药的等排体,羟肟酸是二价金属的强螯合剂（导致许多含金属酶系螯合后失活），因而在研制时要合理利用，提高其选择性很关键。,以含锌水解酶为靶标的抑制剂，用作癌症化疗药物。,羧基与硼酸的等排,硼酸变换常见于肽模拟物的合成。,苯丙氨酸部分,缬氨酸部分,二肽模拟物，是NF-kB活化作用抑制剂，治疗脑瘤、乳腺癌和白血病,蛋白,蛋白,末端酰胺的等排,1）氢键特点： 羰基氧都是氢键受体 如果氮上有氢原子还是氢键给体,2）代谢特点： 酯容易为血浆或细胞内酯酶水解 酰胺较难水解,其它：,官能团的反向变换,先导化合物：氟虫酰胺

21、,特殊作用机制 鱼尼丁受体类，与传统的杀虫剂无交互作用,日本农药株式社，1998年,广谱、高效鳞翅目害虫,低毒对哺乳动物安全,酰胺键的调换商品名：氯虫酰胺,利多卡因是医用临床常用的局部麻药，1963年用于治疗心率失常，是目前防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物，是急性心肌梗死的室性早搏，室性心动过速及室性震颤的首选药。,利多卡因,普鲁卡因酰胺,用于房性心律失常和心肌梗塞患者预防心律失常等。,酯的等排体,代谢不稳定性的特点，常用5元或六元杂环取代。,例：,槟榔碱 覃毒碱样乙酰胆碱受体激动剂,等排体，具有强效激动作用,覃毒碱M1受体激动剂,槟榔碱的等排体，对乙酰胆碱受体具有激动作用

22、。,等排体的稠环化,等排体的稠环化,卤素的电子等排,扑尔敏是强效H1受体拮抗剂-最强的抗组胺药之一。 组胺受体有H1和H2两种类型，激动时产生不同的效应。H1受体激动时可引起支气管及胃肠道平滑肌收缩，血管平滑肌舒张，心房肌收缩加强，房室传导减慢等。H2受体激动时可引起胃壁细胞分泌胃酸增加等。 H1受体拮抗剂取代了机体中的组胺，竞争性拮抗其作用，它不能灭活组胺，也不抑制其合成与释放。故主要用于缓解过敏反应的症状，如荨麻疹、血管神经性水肿、鼻炎、结膜炎，也可缓解皮肤病所致瘙痒。,R,相对活性,F,Cl,Br,I,H,1.0,34,23,1,0.30.5,扑尔敏,曲吡那敏,卤素与-CN和-CF3,5

23、-苄基尿嘧啶 对尿苷磷酸酶具有抑制作用，可干预癌细胞的多药及耐药。是化疗辅药。,R,IC50（mol/L）,CN,CF3,Cl,2.5,13.2,21.4,优化的结果,硫脲的电子等排体,副作用： 硫脲基团导致粒细胞缺乏症,甲硫米特： H2受体拮抗剂 消化道溃疡药,西咪替丁,雷尼替丁,法莫替丁,二价基团的等排,双键二价基团： C=C, C=N, C=O, C=S 两个单键二价基团： -C-, -O-, -NH-, -S-,双键二价基团的等排,妥瑞司他： 醛糖还原酶抑制剂 降血糖作用,氧代妥瑞司他： 具有相同作用,戊巴比妥 中效全身麻醉药,硫喷妥,硫原子亲脂性强，容易穿透血脑屏障，到达中枢。,鸟苷

24、类化合物 抗SFV病毒药,X=S，活性最强 X=O，活性次之 X=Se，活性最弱,两个单键的二价基团的等排,X,O,S,CH2,NH,电负性,键角,抗过敏活性,3.51,2.32,2.27,2.61,108.0,112.0,111.5,111.0,*,*,*,*,优化物,三价电子等排体,-C=, -N=,例：,芬扎苯胺,曲吡那敏,美沙吡林,抗过敏药物,例：,诺氟沙星,依诺沙星,抗菌药,例：,西咪替丁,雷尼替丁,尼扎替丁,罗沙替丁,四价电子等排体,例：,肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂 治疗糖尿病和心脏病药物,例：,X= C14H29， 生育醇 俘获脂质代谢生成的过氧自由基 阻止心肌梗死,都具有抑

25、制作用。 X： -N+（CH3）3 -P+（CH3）3 -S+（CH3）2,芳香维甲化合物 对白血病HL-60细胞的诱导分化作用,等排体具有相似活性。 X： C，Si，Ge,环与非环,雌激素激动剂,1，雌二醇,2,3，活性是2的1/13,4,无活性,6，无活性,5，无活性,刚性变换：,柔性变换：,肟醚类亚胺与苯环的变换,平面构型,平面构型,抗炎药物，双氯芬酸 COX-2抑制剂,肟醚类亚胺的变换类型,SP3杂化,虽是平面，但其双键性质并非主要。,电性和立体性更类似于苯环。,1为肾上腺能激动剂 2和3为拮抗剂 苯环的结构和位置决定激动和拮抗作用。,1,2,3,肟醚类的反向变换,肾上腺能激动剂,肾上

26、腺能激动剂,二者活性相当,等排变换的操作决策-Topliss决策树,1）生物电子等排操作对生物活性影响的不确定性：活性可能提 高、降低或者反转,2）解决方法1：尽可能多的等排操作以提供足够的构效信息。 但需要很大的工作量,3）解决方法2：用理性的等排操作，尽可能少的工作量来获得 足够的构效信息。,4）决策基础：基团的变换隐含着电性、疏水性、立体性、分子 形状的变化，系统的、有序的改变基团的某种性质会导致活性的 变化，根据这种变化再决定下一批化合物的设计。是一种摸着石 头过河的方法。,基团的电性及疏水效应,常见基团的疏水性及电性：+效应：正的疏水效应；+效应：吸电子效应。,H,F,Cl,Br,I

27、,Me,Et,Bu,OMe,NO2,COOMe,CF3,OCF3,COOH,CH3CO,CN,CH3SO2,SO2NH2,OH,NH2,NMe2,芳环4-H变成4-Cl后：活性增强,Ar-H,4-Cl,3,4-Cl2,3,4-Cl2,3,4-Cl2,4-CF3Br,I,2,4-Cl2,4-NO2,3-CF3,4-Cl,3,4-(CF3) 2,3-CF3,4-NO2,活性增强可能是因为Cl的+或+效应,可进一步增强+效应,增强,相当,减弱,进一步增强,增强,可能3位立体上不利； 或者+或+超过最适值,用这些基团调节+或+值,3位变为2位考察位置影响， 或值与3位接近,硝基电负性变化比疏水性显著，

28、如果强于CF3，则可降低值。,Ar-H,4-Cl,4-OMe,4-OMe,4-OMe,3-Cl,4-N(Me)2,4-N(Me)2,4-N(Me)2,3-Me, 4-N(Me)2,4-NH2 4-OH, 3-Me, 4-OMe, 4-OPr-i,减弱,减弱,相当,可能4位立体障碍；或+不利,增强,可能-有利，应进一步增强-值,可能4位立体障碍,合成3位取代,减弱,相当,增强,可能+ 不利，应改为- 基团,增强-值,将芳环4-H变成4-Cl后活性减弱：,Ar-H,4-Cl,4-Me,4-Me,4-Me,3-Cl,3-Cl,3-Cl,3-N(Me)2,3-Me,2-Cl,2-Me 2-OMe,2-

29、Cl,2-Me 2-OMe,4-NO2,CN,COOMe,SO2Me, CONH2, SO2NH2,4-CF3Br,I,3,5-Cl2 3,5-(CF3)2,3-NO2,4-Bu-t, 3,4-Me2,4-OPr-I 4-OBn 4-OPh,4-F,将芳环4-H变成4-Cl后活性保持：,相当,可能+ 适宜；+不利,+ 基团,减弱,增强,相当,应加大+ 效应,+ 效应基团,可能4位立体障碍,在邻位变换,Topliss决策的局限,适用于合成速度慢而活性评价快的复杂化合物的设计 可以灵活运用，进行批量合成而不必遵循一个合成、一次评价的教条。,9、拼凑方法（挛药）,将两个药物的药效团的基本结构拼合到一

30、个分子中，设计新药的一种重要方法 同挛药物：两个药效团相同 异挛药物：两个药效团不同，本来作用于不同的受体。期望兼具两种药物的药理，取长补短，协同完成治疗过程。,同挛药物-药效团重复,思想基础： 分子的对称性是生物进化的一个自然法则(以减少生物体内存的信息和复杂性)。DNA对称的双螺旋结构、与铁离子螯合的血红蛋白的高度对称结构、RAR和HIV蛋白酶是具有C2对称轴的同二聚体等，都反映了人体内大分子的重复性和对称性。,抗胆碱药：地美溴铵,滴眼液：治疗原发性青光眼、慢性单纯性（开角）青光眼。,双青藤碱：,Org. Lett., Vol. 10, No. 6, 2008,对滑膜肿瘤细胞（SW982）

31、评价抗炎活性与青藤碱相当。,胆碱酯酶抑制剂，治疗阿尔茨海默痴呆。,他克林,双他克林,活性是他克林的1000倍。,异挛药物-药效团拼凑,双重作用药物很难实现 1）对特定受体而言，一个可识别，接上另一个则不可识别。 2）原两种药物的有效剂量不可能相同，导致副作用的发生。,例：,贝诺酯,阿司匹林的羧基口服时对胃粘膜有刺激性。 对乙酰氨基酚长期使用导致肾脏毒性。,烟酸肌醇：,烟酸、肌醇同属维生素类药物，均用于防治心血管疾病。 烟酸作用是抑制脂肪组织的脂肪水解，减少游离脂肪酸进入肝脏降低肝脏甘油三酯的合成速度，但有胃肠刺激等副作用。 肌醇促进肝脏及其它组织中的脂肪代谢，用于脂肪肝、高脂血症的辅助治疗。

32、烟酸肌醇既避免了烟酸的副作用，又提高了降血脂活性，并可延长药效时间。,头孢噻肟 阻止细菌合成细胞壁,氟罗沙星 干扰细菌核酸合成,RO23-9424 抗菌活性超过前两者,替丁类 H2受体拮抗剂,扑尔敏类 H1受体拮抗剂,H2受体激动作用,H1受体拮抗作用,阿普米定 治疗心脏衰竭药,氟虫酰胺,药效团反转,氯虫酰胺,锐劲特,氟虫酰胺,FML-21 ： 100ppm（100%小菜蛾）,FML-54：100ppm（100%小菜蛾）,S1812,拼凑原理的理性应用,对两种药物的作用方式（靶标）清晰的认识； 对药效团的截取、嫁接的位置进行热力学分析； 对拼凑的化学可行性进行分析； 对拼凑后物质的制造成本、药

33、效突破的可能性进行分析。,9、 肽模拟物,1）、肽的生理作用,肽可作为酶或其它受体的配体，具有各种生理活性：激素、神经递质、生长因子、免疫调节等。 在病原体的干预下，活性肽过高或过低的表达导致生理疾病的发生。,两个概念：,寡肽：分子量段一般在1000-180之间,也称作小肽, 低聚肽, 一般由2-10个氨基酸组成. 多肽： 1050个氨基酸组成的肽称为多肽。 肽的多功能性。,一般而言肽模拟物针对的是寡肽。,2）、寡肽直接作为药物的缺陷,分子量大，熔点过高，溶解度差，柔性分子。 胃肠道吸收差 生物利用度低 代谢不稳定性 免疫原性 不良反应严重（其多功能性所决定的）,3）、肽模拟的一般目标,改变物

34、理化学性质，调整药代动力学性质。 保持产生希望活性的构象，消除不希望的性质，提高对特定靶标的亲和力和选择性，改善药效学性质。 部分消除其结构，以避免产生免疫原性。,4）、肽模拟操作的一般原理,设计肽模拟物的途径： 用构象限制的方法确定药效团的存在，再在新的骨架上实现药效团的配置。 对非肽类化合物进行随机筛选，如其药效团与活性肽的活性构象有相似配置，可作为先导进行分子设计。,5）、构象限制原理,锲合物产生不良效应,肽被破坏,产生药效,受体I,肽酶,受体II,肽 的 平 衡 构 象,6）、构象限制的一般策略,分子的局部限制：改变某一氨基酸、侧链或者肽链骨架 分子的整体限制：环肽,分子的局部限制,-

35、碳甲基化,甲基的位阻作用导致N-C （）和C -CO（）键角的旋转,甘氨酸,丙氨酸 构象限制70%,-甲基丁氨酸 构象限制90%,-甲基缬氨酸 构象限制90%,苯丙氨酸的侧链变化,血管紧张素II（八肽）中苯丙氨酸的变化,J. Med. Chem., 1989, 32 (4), 898903.,活性,100%,280%,8.82%,8.87%,激动剂,拮抗剂,脯氨酸的模拟,脯氨酸,融合了苯丙氨酸 和脯氨酸的结构,是甲亮氨酸和脯氨酸 的构象限制体,苯丙氨酸和脯氨酸的另一种构象限制方式,二肽的模拟,将两个氨基酸桥联，对其构象进行限制。 桥联方式：并环、稠合等。,成环方式：,碳- 碳连接：,连接,一般是顺式构象，虽能量上不利，但环状的内酰胺模拟了肽链的折叠，往往有利。,具有双键性质，一般反式是优势构象。,连接,不改变酰胺键的反式构型。,碳- N连接：,不改变酰胺键的反式构型，内酰胺环上可以稠合其它环。,肽键的等排变换：,键角变化、基团性质变化.可对氨基酰化。,逆向键保持了元几何构型。 非天然肽，不被肽酶识别，提高稳定性。,反式结构模拟了构型、键长、键角； 但基团性质变化较大。,世界上目前已发现500多个环肽