4、药理学_(3).ppt

1、2020/9/23,1,药理学-pharmacology,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,2,本讲内容,1.药物剂量与效应关系.40分钟 2.药物与受体.40分钟 3.影响药物的因素.40分钟,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,3,第二节 药物剂量与效应关系（Dose-effect relationship）,2.1 量效关系 药理效应与剂量在一定范围内呈一定的关系。 2.2 量效曲线(dose-effect curve) 描述药物剂量与效应关系曲线的图形。 斜率代表药效的剧烈或温和程度。曲线在16%-84%区间大致呈直线，直线与横坐标夹角的正切值称为斜率。斜率大，药量小的变

2、化，引起效应的明显变化。 分为量反应曲线和质反应曲线。,纵坐标：药理效应的强度,横坐标：药物剂量或浓度。,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,4,A：剂量或浓度表示药量；B：对数剂量或对数浓度表示药量； E：效应强度(E/Emax)； C：药物浓度,图2-1 药物效应量效关系图,直方双曲线,S型曲线,量反应:效应强弱呈连续性量的变化。 例子：血压升降。,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,5,钟型曲线,直方双曲线,质反应:药理效应呈反应性质的变化。以阳性和阴性、全或无的方式表现。 例子：存活或死亡、惊厥或不惊厥。,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,6,2.半数有效量,2.3

3、 量效曲线上应掌握的药理学基本概念,1、最小有效量（浓度）或阈剂量,3.,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,7,1.最小有效量(minimal effective dose) 最小有效浓度(minimal effective concentration) 阈剂量或阈浓度(threshold dose or concentration) 指能够引起效应或阳性反应的最小浓度。 2.半数有效量（50% effective dose, ED50) 指能够引起50效应或阳性反应的浓度。 3.半数致死量(50% lethal dose， LD50) 指能够引起50死亡反应的浓度。,4.最大效应(m

4、aximal effect，Emax) 指当药物效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应也不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy),反映药物的内在活性:,内在活性（intrinsic actityiv)： 指药物与受体结合后产生效应的能力。用表示，0 1,5.效价强度(potency): 指能够引起等效反应的相对浓度或剂量。 一般以引起50效应为参考指标。 反映药物与受体的亲和力 意义：用于作用性质相同的药物之间的比较。 值越大，药物产生效应的能力越差，亲和力小。 值越小，药物强度越大，亲和力高。 亲和力（affinity)：药物与受体结合的能力,2020/9

5、/23,泸州医学院药理教研室,9,效价强度,最大效应,结论：最大效应高，效价强度不一定强 （见图3-2）,思考：最大效应高，效价强度是不是一定就高？,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,10,4、效价强度(potency) 能引起等效反应（一般为50%效应量）的相对量或浓度，其值越小强度越大。,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,11,质反应（quantal response, all-or-non response） 药理效应用全或无、阳性或阴性表示 质反应的量效曲线 横:lgD，纵:反应频数常态曲线 横:lgD，纵:反应率对称S型曲线 质反应S型曲线可测LD50及ED50,20

6、20/9/23,泸州医学院药理教研室,12,效应强度,药物浓度,100%,50%,0,ED99 ED95,如果效应为死亡，LD5 LD1,半数有效量(ED50) 引起50%动物出现阳性反应的药物剂量，如果效应为死亡，则为LD50,几个特定位点,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,13,1、 LD50：大，毒性小 2、治疗指数(thearpeutic index,TI) ： LD50/ED50， 表示药物安全性的大小,安全性评价指标,意义：反应药物的安全性。大相对安全.,是不是完全依赖此指标来评价？ 当量效曲线与毒性曲线有重叠时,TI不能完全反应药物的安全性。,2020/9/23,泸州医学

7、院药理教研室,14,3、安全范围：ED95LD5的距离 4、 安全系数：LD1/ED99,特例:青霉素的过敏性休克。,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,15,5、治疗窗(Therapeutic Window) 产生治疗效应的药物浓度范围 （MEC-MTC） 适应多数人，少数可有毒性或无效。,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,16,药物作用机制 药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）,非特异性药物：理化性质有关 高渗糖脱水， 硫酸镁导泻 特异性药物：化学结构有关，作用于蛋白靶点 1. 激动或拮抗受体：胰岛素，阿托品,肾上腺素,吗啡 2. 影响递质释放或激素分泌：麻黄碱， 3. 影

8、响自体活性物质：阿司匹林 4. 影响酶的活性：磺胺，AChE 5. 影响离子通道：局麻药，心律失常药 6.影响免疫功能:免疫增强剂,免疫抑制剂 7.影响核酸代谢:抗肿瘤药,喹诺酮类抗生素.,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,17,1、受体理论的发展 1878年 Langley 阿托品和毛果芸香碱可拮抗猫唾液分泌 与药物结合的物质 1905年 烟碱与箭毒 接受物质（receptive substance） 1908年 Ehrlich receptor 受体、配体“锁与钥匙” 占领学说、速率学说、二态模型学说 1948年 Ahlquist 提出、受体假说 1972年 Sutherland

9、cAMP 第二信使学说 近20年，受体的纯化及分子的克隆，大量受体结构被阐明。,第三节 药物和受体-Drug and receptor,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,18,J .N. Langley（1905）最早提出受体学说。 最早发现的N型乙酰胆碱受体就是由2、5 个亚单位组成的钠离子通道，在亚单位上各有一个乙酰胆碱结合点。,Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect,内源性配体,Receptor,药物,2 受体的概念 受体(Receptor)：存在于胞膜、胞浆、细胞核的，能够

10、识别并可选择性结合特异性配体的生物大分子。 配体(ligand)：与受体特异性结合的生物活性物质称为配体。受体都有内源性配体。,受体的特点： 灵敏性：低浓度-显著效应 特异性：配体-受体 饱和性：受体数目一定，同类配体竞争。 可逆性：与配体的复合物可解离 多样性：不同亚型，分布在不同组织，不同 功能。 如：M受体在不同组织中分布，功能也不同。 瞳孔缩小，平滑肌收缩，腺体分泌。,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,21,（一）. 占领学说 : Clark 1937认为药物作用的强度与药物占领受体数量成正比 缺点：1、不能解释拮抗剂占领受体后不产生效应 2、 某些药产生最大效应后尚有大部分受

11、体未被占用,1954年修正了占领学说：药物与受体的结合程度决定于亲和力；产生效应的能力决定于内在活性,三 受体与药物的相互作用,速率学说 药物效应与其占领受体的速率呈正比，即药物分子与受体碰撞的频率。 二态模型学说 受体构象为 R*和 R。药物与受体结合取决于亲和力。激动药，拮抗药。,3.2 药物受体反应动力学 D+R DR E(质量作用定律) RT=R+DR 代入,k1,k2,受体相对结合量（DR / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）,E DR D Emax RT KD+D,=,=,KD值为引起50%最大效应时药物的摩尔浓度，表示药物与受体亲和力的大小。 单位是(浓度单位 mol/L

12、),D = 0,效应为,0,D,K,D,DR / R,T,= 100%,达最大效应,DR / R,T,= 50%,即,EC,50,时，,K,D,= D,意义：与药物和受体亲和力成反比。KD越大, 亲和力越小。,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,24,药物与受体结合的能力，用KD 、pD2来表示。 KD 平衡解离常数 有单位：摩尔 KD与亲和力成反比 pD2 亲和力指数，是指KD的负对数值 pD2 = - KD 与亲和力成正比,亲和力 (Affinity),2020/9/23,泸州医学院药理教研室,25,100% 0,内在活性 (Intrinsic activity, ),是指药物与受体

13、结合时产生效应的能力，用 ( 01 )表示。,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,26,思考： 1.A、B两种药物，与相同量的受体结合，结合能力一 样，产生药物效应是否一样？ 2. A/B两种药物，产生相同效应，与受体结合能力是 否一样？,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,27,激动药（Agonist） = 100 部分激动药 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗药 （Antagonist） = 0,四、作用于受体的药物分类,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,既有亲和力又有内在活性的药物，结合并激动受体而产生效应。,【特点】 KD值不小， 0100%，具有激动药和

14、拮抗药的双重特性。 单用表现激动作用 与完全激动药合用，可拮抗激动药部分效应,完全激动药(full agonist) ： 亲和力，内在活性（）=1，E大 部分激动药(partial agonist)： 亲和力，内在活性 01，E不大,拮抗药(antagonist)： 有较强的亲和力，而无内在活性(= 0)的药物。 少数特殊，有微弱内在活性，如吲哚洛尔。 分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,31,竞争性拮抗药：competitive antagonist,可逆性地与激动剂竞争同一受体，其效应决定于两者的浓度和亲和力。 当有竞争性拮抗药时，激动药的量效曲线平

15、行右移，Emax不变。,定义：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才能达到原来效应，此时拮抗药摩尔浓度的负对数值即拮抗参数,pA2 = -logI,拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ),意义 反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，拮抗作用越强 判断激动药的性质。如两种激动药被同一种拮抗药拮抗，且二者PA2相近，说明两药是激动同一受体。,例子：以PA2为例，A药:10mol/l,B药100mol/l A药的PA2为-1，B药PA2为-2，因此A药拮抗性强。,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,33,非竞争性拮抗药 non- competitive ： 与受

16、体发生不可逆性结合 当有非竞争性拮抗药时，亲和力和内在活性均降低，激动药的量效曲线右下移，Emax降低；即虽然增加激动药浓度，也可能达不到原有效应。,100,50,lgKD,logC,E(%),100,50,x,y,z,a b c,logC,E(%),非竞争性拮抗 （曲线右下移）,竞争性拮抗 （平行右移）,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,问：同一拮抗药，PA2相同，加入高浓度和低浓度的效应 怎样改变？,2020/9/23,泸州医学院药理教研室,36,5.根据跨膜信息传递机制对受体的分类 G-蛋白偶联受体 门控离子通道受体 具有酶活性的受体 细胞内受体 细胞因子受体 其他酶类受体,2020/9/2

17、3,泸州医学院药理教研室,37,6 细胞内信号转导 第一信使系指多肽类激素、神经递质及细胞因子（包括白细胞介素和生长因子两大类）等细胞外信使物质。 第二信使有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物（三磷酸肌醇IP3、二酰甘油DG)以及Ca2+。 第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。参与基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。,7 受体的调节,遗传获得的固有蛋白，不是不变的，受生理、药理因素影响 1.受体脱敏 receptor desensitization 激动药特异性脱敏 激动药非特异性脱敏 2.受体增敏 receptor hypers

18、ensitization 受体脱敏或增敏仅涉及受体密度改变： 受体数目的下调 down regulation 受体数目的上调 up regulation,维持机体内环境稳定,脱敏(desensitization)或向下调节 (down-regulation) ： 受体长期反复与激动药接触，产生的对激动药的敏感性（反应性）降低或受体数目减少。,非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它 受体激动药 也反应性下降,特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏,增敏（hypersensitization）或向上调节 (up-regulation)：受体长期反复与拮抗药接触，产生的对药物的敏感性升高或受体数目增加。 如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象,Summary,药物的基本作用，重点是治疗作用和不良反应的类型及其概念。 剂量效应关系及特定位点，