淋巴瘤规范化诊治.ppt

1、淋巴瘤规范化诊治,福建省肿瘤医院 杨 瑜 2014-11-21 厦门,内容,淋巴瘤发病概况 怀疑淋巴瘤如何获得诊断 诊断后该做什么 治疗怎样实施,淋巴瘤发病概况,淋巴瘤是发生于淋巴结或结外部位淋巴组织的恶性肿瘤。 霍奇金淋巴瘤(Hodgkins Lymphomas HL)和非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkins Lymphomas NHL),淋巴瘤发病概况,在我国HL发病约占淋巴瘤的1/10左右，采用正确的治疗措施，目前HL大部分患者可以达到根治的效果 NHL则是一组异质性很强的淋巴细胞异常增殖性疾病，起源于B淋巴细胞、T淋巴细胞或自然杀伤（NK）细胞，现在的WHO分型就是按细胞起源进行分类

2、，亚型甚多，NHL不同的亚型其生物学行为及预后差别很大，治疗策略也各不相同,淋巴瘤发病概况,我国目前发病率6.186/10万 年增长率3%-5% 福建省2014年恶性肿瘤报告，发病率6.05/10万，居癌症发病第9位（男第7位，女性第11位）,淋巴瘤发病概况,淋巴瘤发病概况,内容,淋巴瘤发病概况 怀疑淋巴瘤如何获得诊断 诊断后该做什么 治疗怎样实施,获取足够的组织学标本,切除 切取 空芯针 细针,淋巴瘤病理诊断,临床表现,形态学,免疫表型,遗传学,淋巴瘤,WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008-4th),B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴

3、瘤，具有重现性细胞遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TC

4、F3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢

5、神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒

6、阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征 原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 经典型

7、霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期病变 浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型) # 典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD #,前体细胞,成熟T/NK细胞,HL和PTLD,成熟B细胞,10,惰性淋巴瘤,内容,淋巴瘤发病概况 怀疑淋巴瘤如何获得诊断 诊断后该做什么 治疗怎样实施,选择治疗依据？,病理类型 疾病的分期 预后因素 患者的意愿,指南：NCCN ESMO 中国的诊治指南,治疗前检查,病

8、史 体格检查：一般状况、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤 体能状态：ECOG评分 实验室检查：三大常规、肝肾功能、LDH、2-微球蛋白、血沉 乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测及HIV的筛查 骨髓穿刺涂片和活检 ，以明确是否存在骨髓受侵 心脏功能检查：心电图、心脏彩超 胃肠内窥镜 中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI 影像学检查 颈、胸、腹、盆腔CT增强扫描，建议PET-CT,Ann Arbor分期,B症状 1.发热（38oC） 2.盗汗 3.体重减轻（10%/6月） A/B-无/有 S-代表脾脏受累 E-结外侵犯 X-存在巨块病灶,预后因素的评估,IPI：弥漫大B

9、为代表的侵袭性淋巴瘤 KPI：结外NK/T细胞淋巴瘤 FLIPI：滤泡性淋巴瘤 IPS：霍奇金淋巴瘤,国际预后指数（IPI/aaIPI）,国际预后指数(IPI),年龄调整的国际预后指数(aaIPI),年龄 60岁 ECOG评分 2-4 LDH 正常值 结外受累部位 1个 疾病分期 III或IV期,ECOG评分 2-4 LDH 正常值 疾病分期 III或IV期,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:98794,ENKTCL,FL,HL,Ann Arbor

10、分期的存在不足 分期对预后判断的价值有限 如：DLBCL分期对预后的预测不如国际预后指数(IPI),分期与预后,内容,淋巴瘤发病概况 怀疑淋巴瘤如何获得诊断 诊断后该做什么 治疗怎样实施 霍奇金淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤(HL)的治疗,经典型霍奇金淋巴瘤(CHL) 95% 结节硬化型（NS） 混合细胞型（MC） 淋巴细胞富于型（LR） 淋巴细胞消减型（LD） 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL) 5%,霍奇金淋巴瘤(HL),经典型霍奇金淋巴瘤治疗,ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and

11、 follow-up,局限期 limited stage patients（-期无不利因素）,化放疗联合要优于单纯放疗 2-4周期ABVD+IFRT20-30GY 随机2周期ABVD+20GYIFRT与4周期ABVD+30GYIFRT，结果FFTF,OS相似 所以2周期ABVD+20GYIFRT，对于局限期无不利预后因素，已经足够,N Engl J Med 2007; 357: 19161927.,N Engl J Med 2010; 363: 640652.,N Engl J Med 2010;363:640-52.,1370,随访结果,局限期 limited stage patients（

12、-期无不利因素）,在某些病例，放疗是否可以省略，目前存在争议，相关研究在进行中 基于PET/CT的中期评估，实施更为精确的分层治疗，目前的研究值得期待,ABVD方案,Recycle: day 29,中间期 intermediate stage patients（-期存在不利因素）,化疗 放疗 综合模式 4周期ABVD+30GY-IFRT最常用的标准 2周期BEACOPP escalated+2周期ABVD 30GY-IFRT，有研究显示更优，但远期毒性的数据尚缺乏 在一些化疗特别敏感的病例，基于PET/CT评估下，放疗是否可以省略，目前尚不能回答,J Clin Oncol 2010; 28:

13、41994206,ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116: 765,The BEACOPPescalated regimen Recycle: day 22,进展期 advanced stage patients（-期）,单纯化疗为主，放疗仅限于化疗后的残留病灶 6-8周期ABVD或8周期BEACOPPescalated，对大于1.5cm的残留灶予30GY RT，如PET/CT阴性，放疗或许可以省略 目前研究，在不牺牲疗效的情况下，是否可以减低治疗强度,N Engl J Med 2009; 361: 23902391,J Clin Oncol 2009;

14、27: 45484554,ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116: 764,试图通过中期PET/CT评估，区分出哪些减低剂量强度可以治愈，哪些需要标准治疗？哪些还需要增加剂量强度？ 已经有研究显示，中期PET/CT可以很好预测预后 目前尚不能作为标准来指导治疗，有必要进一步的随机对照研究,进展期 advanced stage patients（-期）,Blood 2006; 107: 5259,Oncol 2007 J Clin ; 25: 37463752,结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）,A期无危险因素，单独30GY IF-RT是标准 其余的治疗与经

15、典型类似，化疗可以抗CD20单抗,J Clin Oncol 2008; 26: 434439,霍奇金淋巴瘤的治疗,CHL与NLPHL的治疗应分别对待 治疗分组依据临床分期与是否存在危险因素，被分为早期没有危险因素、早期存在危险因素和进展期三组 早期病例通常采用化放疗联合的治疗模式 进展期病例绝大部分接受单纯化疗 80-90%的霍奇金淋巴瘤获得长期缓解，可被认为治愈,弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗,治疗,治疗策略是依据年龄、aaIPI及预计可耐受的治疗剂量等实行分层治疗 对于高肿瘤负荷的病例，有必要口服强的松60-100mg/天数日，以避免肿瘤溶解综合征 应该避免因血液学毒性而减低化疗剂量 对于以治愈

16、为目的或老年病人，预防性使用造血因子是明智的 任何时候，如有合适的临床试验都应该被考虑,分层治疗,预后较差,aaIPI=1 或aaIPI=0 伴大包块,13%,年轻 (60 岁),老年 (60岁),分层治疗,年轻 (60 岁),R-CHOP216是目前的标准 对原发部位的放疗被证明并无明显获益,分层治疗,预后较差,aaIPI=1 或aaIPI=0 伴大包块,13%,年轻 (60 岁),？,GELA -Study LNH032B,aaIPI=1 196例 对比 183 例 R-ACVBP R-CHOP,Lancet 2011; 378: 18581867,ACVBP and sequential

17、 consolidation,4 induction courses ADM (75 mg/m2) day1 CTX(1200 mg/m2) day 1 VDS (2mg/m2) days 1 and 5 BLM (10 mg) days 1 and 5 prednisone (60mg/m2) day 1 to day 5 intrathecal methotrexate (15 mg) on day 2 G-CSF on days 6 through 13 of each cycle.,ACVBP and sequential consolidation,Patients then rec

18、eived a sequential consolidation therapy with 2 courses of methotrexate (3 g/m2) plus leucovorin rescue 4 courses of etoposide (300 mg/m2) and ifosfamide (1500 mg/m2) with mesna protection 2 courses of cytosine-arabinoside (100 mg/m2) subcutaneously for 4 days, each consolidation course being admini

19、stered at a 14-day interval.,中位随访44个月,近期疗效,MinT研究随访6年的亚组分析,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,无事件生存率,0,24,48,72,96,120,月,P = 0.004,84.2%,70.7%,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,无进展生存率,0,24,48,72,96,120,月,76.7%,89.5%,P = 0.002,94.8%,88.1%,P = 0.017,0,24,48,72,96,120,预后欠佳: aaIPI=1 和

20、或伴大包块,预后良好: aaIPI=0 且无大包块,EFS,PFS,OS,月,预后欠佳的患者疗效仍需提高，提示6疗程美罗华疗程不足,M Pfreundschuh et al. 2010 ASH,6R-CHOP-like vs. CHOP-like,分层治疗,预后较差,aaIPI=1 或aaIPI=0 伴大包块,13%,年轻 (60 岁),8R-CHOP216+IFRT（之前的巨块） 证据基于MINT研究,强化的化疗方案：R-ACVBP,分层治疗,年轻 (60 岁),目前无标准方案 应优先考虑参与临床研究,推荐在R-CHOP基础上增加药物或给药密度,对于CR者推荐AHSCT支持下大剂量化疗巩固,如：R-CHOEP、R-ACVBP,分层治疗,老年 (60岁),R-CHOP