传染病学课件：抗菌药

1、抗菌药物的临床应用 温医附一院感染内科,抗菌药物：具有杀菌、抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注，静滴、局部用药）治疗各种细菌性感染的药物。,药物：抗生素、化学合成药。 抗生素：多从土壤中放线菌科链霉菌属的发醇液中分离而得（除青霉素、庆大霉素、多粘菌素B）。 化学合成药：磺胺药、喹诺酮类、呋喃类、吡咯类（抗真菌类），硝咪唑类、抗结核类（异烟肼）等。,合理用药基本应用原则,一 细菌感染 预防感染（外科,霍乱接触者） 细菌感染是应用抗菌药物的唯一指征 二 正确用药 1 感染部位：吸吸道、泌尿道、血液、神经系统，皮肤、腹腔 2 病原菌种类和敏感性：了解抗菌谱和耐药谱 3 抗菌药药理学特性（药

2、效、药代）和不良反应。 4 病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况) 避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药),尽早开始经验治疗（留取血标本后） 根据细菌药敏调整用药 尽量采用杀菌剂，必要时采用有效的药物联合 治程初必须静脉给药，保证药物吸收 剂量大于一般治疗量，疗程宜较长，一般体温平后7-10日，有迁徙病灶者酌情延长,入侵途径,常见细菌 G+ ：葡萄球菌、肠球菌、链球菌、肺炎球菌 G- 大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌、变形杆菌、阴沟肠杆菌、 枸橼酸菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、黄杆菌,二. 临床常见抗菌药物,-内酰胺类抗生素 氨基糖甙类 大环内酯类

3、 喹诺酮类药物 糖肽类 磺胺 四环素类 硝基咪唑类 其它抗菌药物 抗真菌药,-内酰胺类(-lactam)抗生素,青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,青霉素G,主要使用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及许多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药,半合成广谱青霉素 阿莫西林：抗菌谱与氨苄西林相似，抗菌活性是氨苄西林的2倍，主要用于呼吸道、泌尿道及皮肤软组织感染。 哌拉西林：对绿脓杆菌、肺炎克雷白菌等革兰阴性菌的抗菌活性相对较强，主要用于临床轻、中度感染，剂量8-16g/天。,替卡西林：对绿脓杆菌作用较好，对其它G-菌作用强于阿莫西林。 阿洛西林：对G+，G-及部分厌氧菌均

4、有良好抗菌活性，尤其对绿脓杆菌有明显疗效，成人每日4-6g。 美洛西林：抗菌谱与阿洛西林相似，对绿脓杆菌抗菌活性较强，常用于需氧及厌氧菌混合感染的腹腔和妇科感染，成人每日2-4g。,复合青霉素,一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素：克菌（阿莫西林250mg+双氯西林125mg） 半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂,头孢菌素,一代头孢菌素：头孢唑啉，头孢拉啶 二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克罗 三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦 四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性 第一代头孢

5、菌素（） 头孢唑啉（） 第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣） 第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（先锋必） 头孢曲松（菌必治） 头孢他啶（复达欣） 第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）,头孢菌素类 第一代头孢菌素 品种：头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄等 药理特点：1. 对革兰阳性球菌（除外MRSA、肠球菌） 有良好作用，如MSSA、溶血性链球菌、 肺炎链球菌； 2. 对革兰阴性杆菌作用差：流感嗜血杆 菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌；,3. 头孢唑林常用于预防手术切口感染； 4. 对-内酰胺酶不稳定； 5. 不能透过血脑屏障； 6. 有一定肾毒性。,第二代头孢菌素 品种：头孢呋辛、

6、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等 药理特点：1. 对革兰阳性球菌同第一代； 2. 对肠杆菌科细菌优于第一代，逊于第三代； 3. 对-内酰胺酶稳定性增加； 4. 头孢呋新透过血脑屏障，治疗化脓性脑膜炎； 5. 用于预防手术切口感染 6. 肾毒性低。,第三代头孢菌素 品种：头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、 头孢唑肟、头孢地嗪等 药理特点：1. 对革兰阳性球菌作用较第一、二代头孢弱； 2. 对革兰阴性杆菌(肠杆菌科与非发酵菌)作用强大； 3. 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好作用； 4. 对-内酰胺酶稳定； 5. 部分透过血脑屏障； 6. 无肾毒性。,第四代头孢菌素 品种：头孢吡肟、头孢

7、匹罗 药理特点：1. 抗菌谱和适应症同第三代头孢； 2. 对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌 属、沙雷菌属及不动杆菌属的作用增强； 3. 对超广谱酶（ESBLs）仍不稳定； 4. 可透过血脑屏障（头孢匹罗） 5. 对AMPC酶稳定,注意事项 1.有过敏史及青霉素过敏性休克史禁用； 2.本类药从肾脏排泄，肾功能不全调整剂量； 3.氨基糖苷类和第一代合用可能加重肾损害； 4. 头孢哌酮可导致低凝血酶原血症，用维生素K预防出血。 5.头孢曲松可一天一次,其它-内酰胺类抗生素,头霉素类：抗需氧菌作用与头孢菌素类似；对厌氧菌作用强；适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、

8、头孢美唑、头孢替坦 单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单） 氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢,其他-内酰胺类,-内酰胺类+酶抑制剂 氨苄西林-舒巴坦：优立新、舒氨新 阿莫西林-克拉维酸：安美汀 替卡西林-克拉维酸：特美 头孢哌酮-舒巴坦：舒普深 哌拉西林-他唑巴坦：特治星 碳青霉烯类： 抗菌谱最广，抗菌作用最强； 对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌作用差。 常用品种：泰能、美洛培南、帕尼培南。,氨基糖甙类,水溶性好、在碱性环境中抗菌活性增强 口服不吸收，血清半衰期2-3小时 不良反应：耳/肾毒性、神经肌肉阻滞 属浓度依赖性抗生素，对革兰氏阴性

9、菌、结核和分枝杆菌有效 对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最强 体外活性要客观评价,不适用于治疗社区肺炎 组织浓度不高，分泌物穿透性差 活性受酸性和厌氧环境影响 对肺炎链球菌活性差，不良反应多 主要与其它药物联合治疗医院肺炎 抗菌活性以阿米卡星、异帕米星为佳 奈替米星价格昂贵，仅对G+活性略强 可一天一次给药,大环内酯类,对G-、G+菌抗菌活性不强 主要使用在内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌等 阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、乙酰螺旋霉素和麦迪霉素,细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭在细胞内繁殖的病原体，如：军团菌； 新的大环内酯类药代动力学得到改善，半衰期延长，

10、组织穿透力进一步增强， 口服吸收好，减少了副作用及不良药物相互作用的发生。,喹诺酮类药物,近年来发展最快的化学合成抗菌药物，作用于细菌的DNA旋转酶。对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用。常用品种诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星等,氟喹诺酮类的特点,口服吸收好，同一品种具有口服及静脉制剂； 组织穿透力强，在肺组织浓度高； 临床应用方便，较少有过敏反应； 抗菌谱较广； 对非典型病原体（军团菌、支原体及衣原体等有效； 对细胞内繁殖的病原体（结核杆菌等）有效； 绝大多数国内已能生产。,氟喹诺酮类的不足,耐药在逐渐增多，大肠杆菌对氟喹诺酮类的耐药

11、性较前几年明显增高(环丙沙星58.7%，氧氟沙星60.7%，司巴沙星65.6%，曲伐沙星67.4%)； 肺炎克雷白杆菌对氟喹诺酮类的耐药性较前几年也有所增高，但不如大肠杆菌明显；,细菌在氟喹诺酮类药物间可产生交叉耐药； 神经系统不良反应较多，严重者可出现癫痫样发作； 影响幼年动物骨骼发育，有潜在致畸作用。未成年人慎用。,糖肽类(Glycopeptides),万古霉素、去甲万古霉素 替考拉宁 斯沃 新品种：MDL62211、LY264826、SKF104662等,万古霉素,万古霉素 是公认的迄今对严重 MRSA 感染单独治疗并能有效控制感染的抗菌药物， 有效率达73-95%； 目前已发现对万古霉

12、素耐药的凝固酶阴性葡萄球菌，但分离率极低，耐万古霉素肠球菌（VRE）呈上升趋势，并且对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA）也已出现，提示用药时应给予关注，并密切监测其耐药性发展动向；,万古霉素是一种高分子量的糖肽类抗菌药物，它抑制细菌细胞壁蛋白合成。临床上万古霉素的大量使用及其在使用中的不合理现象，导致了耐万古霉素肠球菌（vancomycinresistantenterococus,VRE）和耐万古霉素葡萄球菌（VRSA）的出现。VRE可通过DNA获得质粒或转座子以及突变株的发生，而产生耐药性。,重新评价万古霉素的毒性,万古霉素的毒性作用主要与产品纯度有关，产品纯度提高可减少药物毒性产生；

13、 万古霉素的毒性作用包括：耳、肾毒性，变态反应（药物热、皮疹、瘙痒及红人综合征），血栓性静脉炎及偶有粒细胞减少等；,替考拉宁(Teicoplanin,壁霉素),万古霉素之后第一个应用于临床的糖肽类； 对万古霉素敏感的菌株它的MIC90与万古霉素相同或2倍低于万古霉素； 亲脂性是万古霉素的30-100倍，有极好的组织和细胞渗透性和细胞内作用，半衰期很长；,耐受性良好，毒副作用明显低于万古霉素，较少引起肾功能损害（可与氨基糖苷类抗生素合用）和过敏反应（红人综合征）。,替考拉宁与万古霉素抗菌活性比较,对 MRSA 的作用与万古霉素大致相同； 对 MRCNS 的作用不如万古霉素，如溶血性葡萄球菌和部分

14、表皮葡萄球菌可对该药呈现耐药，而对万古霉素敏感； 对 肠球菌 的作用略好于万古霉素，对VRE的部分菌株，如属VanB基因表型者，可对替考拉宁呈现敏感。,噁唑烷酮类合成抗菌药物：斯沃,全球第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药 与其他类抗菌药物之间几乎没有交叉耐药性 对大多数临床重要的革兰阳性菌有效 适用于治疗下列确诊或疑诊敏感革兰阳性菌所致感染 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染 院内获得性肺炎 复杂性的皮肤和皮肤软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染) 非复杂性的皮肤和皮肤软组织感染 社区获得性肺炎及伴发的菌血症 推荐疗程为10-14天；最长疗程为28天；,磺 胺 类,磺胺是很古老的抗生素

15、，对常见的细菌耐药率很高，但目前其还有很独特的应用价值； 对于奴卡菌、卡氏肺囊虫等特殊病原体的感染，磺胺是特效药，对当前院内感染中分离率越来越高的嗜麦芽窄食单胞菌感染，磺胺也是几种有效的抗菌药物之一；,口服易吸收：磺胺嘧啶、复方磺胺嘧啶、 复方磺胺甲噁唑、 口服不易吸收：柳氮磺胺嘧啶 局部用药：磺胺嘧啶银、醋酸磺胺米隆,四环素类 四环素、土霉素、金霉素 半合成四环素类多西环素(强力霉素),米诺环素等。 抗菌谱广，对细菌、支原体、依原体、立克次体 螺旋体均可。耐药性高。 鲍曼不动杆菌、MRSA:多西环素、米诺环素 替加环素(四环素类衍生物,泰阁,Tygacil):抗菌谱宽、抗菌活性强。各种危重症

16、和耐药菌感染。 有效： G+、肠杆菌、不动杆菌、厌氧菌 天然耐药：铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌,硝基咪唑类 甲硝唑、替硝唑、奥硝唑 厌氧菌、滴虫、阿米巴、蓝氏贾第鞭毛虫。 各种需氧、厌氧菌的混合感染（腹腔、盆腔、肺脓肿、脑脓肿） 一般联合用药 口服：伪膜性肠炎（羧状芽胞杆菌）,其它抗菌药物,磷霉素 是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，无抗原性，很少引起过敏。 但该药单用抗菌作用弱，需与其他抗菌药物（如万古霉素）联合应用，可起到良好的协同作用。,林可霉素和克林霉素,克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，其抗菌作用与临床疗效都优于林可霉素； 抗菌谱类似于红霉素，临床上主要用于金葡菌等G+球菌

17、及各种厌氧菌引起的感染,抗真菌药 各种侵袭性真菌感染 1 两性霉素B、两性霉素B脂质复合体、两性霉素B脂质体 适应症：隐球菌病、芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病。毛菌病（毛霉属、根霉属、犁头霉属等所致）、孢子丝菌病（申克孢子丝菌引起）、曲霉病,抗真菌药 2 氟胞嘧啶 新型隐球菌、念珠菌属引起的全身感染侵袭性真菌感染 与两性霉素B 联用,抗真菌药 3 吡咯类抗真菌药：咪唑类、三唑类 咪唑类：酮康唑、咪康唑和克霉唑（局部用药） 三唑类(深部真菌病):氟康唑(大扶康),伊曲康唑 (斯皮仁诺),伏立康唑(威凡), 泊沙康唑。,抗真菌药 氟康唑：念珠菌病、隐球菌病、球孢子菌病、芽生菌病

18、、组 织胞浆菌病 伊曲康唑：芽生菌病、组织胞浆菌病、两性霉素B不能耐受 或无效者。 口服吸收差，不用深部感染。 伏立康唑(威凡)：曲霉病、念珠菌病、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。,抗真菌药 4 棘白菌素类：卡泊芬净(科赛斯)、米卡芬净、安尼芬净 用于念珠菌病、曲霉菌病、肺孢子菌和免疫抑制者预防真菌感染等。 对隐球菌无效。 口服不吸收,抗菌药物的药代动力学 药代动力学 反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除的过程。 药效学 反应血药浓度与药理、毒理作用之间的关系（血浓浓度和抗菌作用）。,抗微生物药的体内过程 吸收：口服后1-2hr，肌注0.5-1hr达峰值。口服吸收迅速、生物利用度高：氯霉

19、素、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、利福不、异烟肼、氟喹诺酮类等。 口服不吸收（0.5%-3%）:氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素等,抗微生物药的体内过程 分布 骨组织药物浓度高者：克林,林可,磷霉素,氟喹诺酮类, 红霉素、四环素、smz。 前列腺：喹诺酮类类、红霉素、四环素、smz。 脑脊液：氯霉素、磺胺药、异烟肼、氟胞嘧啶、甲硝唑。 浆膜腔、关节腔：近血浓度50% 血胎屏障：氨基糖苷类,四环素,氯霉素,磺胺药,呋喃妥因, 氟喹诺酮类。,抗微生物药的体内过程 代谢: 部分药在体内代谢物可保持原的的抗菌活性。 排泄: 肾：氨基糖苷类在碱性尿中抗菌作用增强 四环素在酸性尿中抗菌作用增强

20、胆汁：大环内酯类,林可霉素,利福平,头孢哌酮,头孢 曲松, 哌拉西林。 低：氯霉素、多粘菌素、万古霉素。 粪排泄: 高：大环内酯类、四环素类、利福平和口服很 少吸收的氨基糖苷类、万古霉素等 血液透析：氨基糖苷类、头孢菌素类,55,杀菌作用机制 抗生素杀菌作用主要有4种机制 抑制细菌细胞壁的合成、 与细胞膜相互作用、 干扰蛋白质的合成 抑制核酸的转录和复制抑制。,抑制细胞壁的合成 其作用依赖于细菌细胞壁的一种蛋白：青霉素结合蛋白(PBPs),内酰胺类抗生素与PBPs结合，抑制细胞壁的合成。所以PBPs是这类药物的作用靶点。如青霉素类、头孢菌素类 哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。 细

21、菌的细胞壁主要是肽聚糖，而合成肽链的细胞器为核糖体，核糖体是细菌的唯一细胞器。,与细胞膜相互作用 与细胞的细胞膜相互作用，影响膜的渗透性。如多粘菌素和短杆菌素。 干扰蛋白质的合成 不能合成细胞存活所必需的酶。福霉素(放线菌素)类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素。 抑制核酸的转录和复制 抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和/或所需酶的合成。萘啶酸和二氯基吖啶。,抗菌药物的耐药机理,膜蛋白的缺失或数量的减少 产生灭活酶或钝化酶 靶位改变 主动外运 细菌生物被膜的形成,细菌细胞膜与细胞的细胞膜相似，是一种具有高度选择性的渗透性屏障。 细胞外膜上的某些特殊蛋白，即膜孔蛋白(porin)是一种非特异性的、跨越细

22、胞膜的水溶性扩散通道。 抗菌药物也可通过这些膜孔蛋白进入菌体内部，发挥效用。,一、膜蛋白的缺失或数量的减少,而某些细菌由于膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使某些抗菌药物不能进入菌体内部，产生所谓“内在性耐药”或称“固有性耐药”。 细菌可以通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药性。 如原来允许某种抗菌药物通过的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性,此种耐药机制往往对抗菌药物特异性较差，具有多重耐药性。 外膜孔蛋白OprD2是亚胺培南进入铜绿假单胞菌的特异性通道。 OprD2缺失，是铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要机制。,二、产生灭活酶或钝化酶,1、

23、 -内酰胺酶,-内酰胺类药物 -内酰胺类是临床最常用的抗菌药物，其作用靶点是青霉素结合蛋白（PBPs）。PBPs是一组位于细菌内膜、具有催化作用的酶，参与细菌细胞壁的合成、形态维持和细菌糖肽结构调整等功能。,三、靶位改变,大环内酯类、林可霉素、链阳菌素、四环素类、氨基糖苷类药物作用靶位改变. 此类药物主要通过与细菌核糖体结合，抑制细菌蛋白质合成，而发挥抗菌作用。细菌核糖体由大亚基（50s）、小亚基(30s)构成，亚基中mRNA及蛋白质的改变，可引起与抗菌药物亲和力的变化，而产生对上述几类药物的耐药性。,四、主动外运 细菌主动外排泵的存在，可以将进入细菌体内的药物泵出膜外，从而逃避抗生素的作用。

24、主动外排系统由于能特异地将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外，导致细胞获得耐药性。,细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面，形成微菌落，并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。 常见的形成细菌生物被膜的临床致病菌有铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌等。,五、细菌生物被膜的形成,细菌形成生物被膜后，产生耐药性原因： （1）细菌生物被膜可减少抗菌药物渗透。 （2）吸附抗菌药物钝化酶，促进抗菌药物水解。 （3）细菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物不敏感。 （4）生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，产生免疫逃逸现 象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用,临床常用

25、的抗耐药菌的对策,青霉素酶:耐酶青霉素类 超广谱内酰胺酶:酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦复合型抗生素或头霉素类抗生素 AmpC型酶:碳青霉烯类 、四代头孢菌素、新型酶抑制剂Syn2190，但克拉维酸无效 碳青霉烯金属酶:不用内酰胺酶类，改用其他抗生素,耐甲氧西林酶:万古霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素） 耐万古霉素酶；磷霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素） ； 耐庆大革兰阴性菌异帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜麦芽窄食单胞菌:对泰能（亚胺培南）天然耐药。治疗首选舒普深、氟喹诺酮类、复方新诺明,临床常用的抗耐药菌的对策,1老年人的生理特点及用药注意点,（1）老年人的生理特点： 脂肪增多水份减少 血浆白蛋白水平降低 心输出量减少、肝血流量减少 肾脏萎缩肾功能减退 （2）老年人应用抗菌药物的注意点： 选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：大剂量青霉素易致青霉素脑病 避免使用肾毒性药物：氨基糖苷类、万古霉素,妊娠期妇女抗菌药物的用药分类（FDA） A类：对人类的胚胎发育无危险性； B类：动物实验对胚胎发育未增加危险，但尚无人类研究资料；或动物实验对胚胎发育有不良作用，但人类研究无危险性； C类：人类及动物均无足够资料；或动物实验对胚胎发育有不良作用，但人类研究无足够资料； D类：已证实对人类胚胎发育的危险,但药物的应