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1、第18章 自身免疫性疾病,【内容提要】 1、自身免疫病概念 2、 自身免疫性疾病的致病相关因素,1,第一节 概 述 一、基本概念 (一)自身免疫 (autoimmunity) 自身免疫病(autoimmune disease AID） (二)自身抗体 生理性：频率与滴度随年龄增高 病理性：抗血小板、抗AchR 器官特异性自身抗体 非器官特异性自身抗体,2,(三)自身反应性T细胞： 实验性变态反应性脑脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis, EAE) 自身攻击性T细胞的3个条件：,可分离 可转输 可于受者病变器官分离,3,二、自身免疫病的分类与特征

2、 (一)自身免疫病的分类 1、 自身抗原分布的范围分类: 器官特异性 （如桥本甲状腺炎等） 非器官特异性 （如类风关、SLE）,4,2、临床分类法 如按疾病累及的系统区分,5,(二)自身免疫病的共同特征 1、 多数病因不明 2、 多见女性，随年龄高发，有遗传倾向 3、 外周血可测到自身抗体或自身反应性致敏淋巴细胞 4、 疾病重叠，血清学交叉 5、 病程多呈迁延性 6、 免疫抑制有一定疗效,6,第二节 自身免疫病组织损伤机制及典型病例 大多由II、III、IV型超敏反应所致,II型超敏反应： 细胞毒（补体溶解，ADCC，调理吞噬） 激活补体，破坏细胞： 血细胞减少症 激动TSH受体： 甲状腺功能

3、亢进 III型超敏反应：免疫复合物沉积补体活化中性粒细胞浸润 肾小球肾炎,关节炎,脉管炎 IV型超敏反应：单个核细胞浸润为主 器官特异性自身免疫病(IDDM等）,7,一、自身抗体与自身免疫疾病,人类自身免疫病中相关部分的自身抗体,8,二、自身致敏T细胞与自身免疫疾病,自身反应性T细胞与自身免疫疾病的关联,9,实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE),动物模型,10,典型病例 系统性红斑狼疮：（Systemic Lupus Erythematosus，SLE) Graves病： 甲状腺毒症（甲亢） 桥本甲状腺炎： 甲状腺机能减退 多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS） 重症肌无力（

4、Myasthenia Gravis，MG） 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）： 胰岛b细胞破坏 胰岛素非依赖性糖尿病： 胰岛素受体病,11,桥本甲状腺炎,(病理切片),正常标本切片,异常标本切片,12,胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）,病理切片,正常标本切片,异常标本切片,13,Graves病（甲亢）,发病机制示意图,14,重症肌无力（MG）,发病机制示意图,15,系统性红斑狼疮(SLE),16,第三节 自身免疫性疾病的致病相关因素,(一)隐蔽抗原的释放 生理屏障破坏,例 自身免疫性交感性眼炎的发生,17,(二) 自身抗原的改变 新抗原决定簇产生 抗原被修饰或发生降解,例 自身免疫性血细胞减少症的

5、发生,18,(三)分子模拟(molecular mimicry) 病原体的组分与宿主细胞或细胞外成分有类似的抗原决定基 （发生交叉免疫反应）。 例如： 克萨奇病毒 x 人胰岛beta细胞 链球菌胞壁 x 人心肌内膜/肾基底膜 微生物HSP x 人HSP/多种组织,19,链球菌胞壁 与人心肌内膜/肾基底膜等相似表位成分,20,微生物HSP 与人HSP/多种组织的相似度,21,(四)决定基（表位）扩展（determinant spreading） 一个抗原可有两种决定基组成 优势决定基：初始接触时刺激免疫应答 隐蔽决定基：后续免疫应答中起刺激作用 在自身免疫性疾病发生过程中，逃避胸腺阴性选择的针对

6、自身抗原隐蔽决定基的自身应答性淋巴细胞克隆，会相继识别自身抗原的隐蔽决定基，因此，免疫系统不断扩大所识别的自身抗原的决定基的范围。这种现象称为决定基扩展。 例：SLE, RA, MS, IDDM,22,免疫应答表位扩展示意图,23,(五) 免疫忽视的打破,免疫忽视(T细胞活化第一信号刺激不足） 打破因素（由第二信号增强补充） 协同刺激因子，细胞因子的作用 多克隆激活 ： EB病毒、细菌产物(如内毒素)等多克隆激活剂可绕过耐受的特异性Th直接非特异性地激活多克隆T、B细胞,24,T、B细胞多克隆激活示意图,25,（六） 生 理 性 因 素 1、年龄 2、性别 女性男性： 类风关(4:1), SL

7、E (10:1) 雌激素（16a-羟基雌酮，雌二醇） 抑制细胞免疫和循环免疫复合物的清除，刺激B细胞产生抗体 雄激素（脱氢异雄酮） 加速循环免疫复合物的清除，延缓疾病,26,（七）遗传因素 (一)家族性倾向 (二)MHC与AID易感性关联 DR3：重症肌无力，SLE，IDDM DR4：类风关，寻常性天疱疮，IDDM B27：强直性脊柱炎 DR2：肺出血肾综合征，MS （三）MHC-连锁基因缺陷：SLE易见于 C1，C4，C2或 Fas/FasL基因缺陷,亲和力过高： 容易提呈和自身多肽相似的病原肽（分子模拟） 如 B27：强直性脊柱炎 的关联,亲和力过低：与自身多肽亲和力低，T细胞阴性选择不充分 如 DR3：IDDM 的关联,27,第四节 自身免疫病的治疗原则,（一）抗炎药物 （二）免疫抑制剂：Cycros