皮质激素类药物.ppt

1、皮质激素类药物,2007年6月,皮质激素的化学结构,基本结构:4-3-酮 和17酮醇侧链,皮质激素的作用,药理作用： 抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗内毒素和抗休克等 临床应用： 严重感染、哮喘、过敏性及自身免疫性疾病、各种炎症(如肝炎，风湿关节炎，类风湿心肌炎）、血液病、各种皮肤病等,1 国内外本类产品结构、品种、产量、研究开发状况 1.1 品种 目前，我国生产皮质激素原料药28种，而国外已达120种以上。 2000年版中国药典收载的皮质激素原料药22种，美国药典24版收载52种，英国药典1998年版收载40种，日本药局方13改正版收载25种。,1.2 产量及产品结构 世界上生产皮质

2、激素原料药的主要厂家有美国的先令和普强公司，英国的葛兰素，法国的罗素，德国的先令和瑞士的诺华，荷兰的奥加侬公司。日本、印度和我国台湾也有生产。总产量估计在300400 t之间。 1993年我国皮质激素统计的总产量为96.625 t，到1998年统计的总产量为130.614 t，增加了约34 t，增长率为35 %。我国产量已占世界1/3以上，仅次于美国而居世界第二位。,1.3 产品出口状况 1993年全国皮质激素出口总量为34.518 t，占全国产量的36 %；1998年出口总量增至54.704 t，约占全国产量的40 %。产品比较单一：主要为氢化可的松和泼尼松，只有少量的倍他米松出口。 199

3、8年含卤素皮质激素品种出口量增加很大，为7.857 t。地塞米松系列是皮质激素类药物中生产技术比较复杂的一类品种，1993年以前，国内市场主要依靠进口原料药，年进口量最高达8 t 之多，到1998年，国产的地塞米松系列产品不仅占领国内市场，还出口5 t到美国及欧洲。表明我国皮质激素的生产技术水平有了很大的提高,2.1 国内外上市新药 90年代以来，国外上市的皮质激素类新药多为局部用制剂。这些新药的共同特点，就是通过化学修饰，使皮质激素的局部生物利用度提高，局部治疗作用增强，而进入体循环后，能够迅速代谢为低活性或无活性的化合物排出体外，从而降低其副作用。,1993年以来，国外批准或首次上市的皮质

4、激素新药有： （1）法尼泼尼松龙Prednisolone Farnesylate，日本Taiho公司1993年上市，商品名Farnerate。 （2）醋丙甲泼尼龙Methylprednisolone Aceponate，德国Schering AG公司1993年上市，商品名Advantan。 （3）丁丙倍他米松Betamethasone Butyrate Propionate，日本Torii公司1994年上市。 （4）利美索龙Rimexolone，荷兰Organon公司1994年上市，商品名Vexol。 （5）磺庚甲泼尼龙Methylprednisolone Suleptanate，Upjohn

5、公司1997年上市，商品名Medrosol。 （6）依碳酸氯替泼诺Loteprednol Etabonate，Bausch & Lomb 1998年上市，商品名Lotemax。,糖皮质激素和盐皮质激素,糖皮质激素（glucocorticoids） 调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢 抗炎活性 盐皮质激素 （mineralocorticoids） 留钠排钾，调节体内水、盐代谢，维持体内盐水平衡 氢化可的松的副作用 钠潴留、钾排泄、负氮平衡(消瘦、恶病质和低白蛋白血症 )、胃酸增加等,结构区别,糖皮质激素必须同时具有17OH和11OH，11位也可以是羰基，后者在体内氢化成11OH而起作用。 盐皮

6、质激素一般仅有17OH，或11OH，或11羰基，或两者都没有,氢化可的松及其前药,脂溶性前药 稳定性增加、持续时间延长 可口服、肌注、关节注射及局部使用 水溶性前药 可静注和肌注 急症抢救用药,R=醋酸，琥珀酸钠，磷酸钠,生物合成途径,胆固醇 17羟基孕烯醇酮 17羟基孕酮,脱氫酶/异构酶,11-去氧皮质醇 氫化可的松,21-羟化酶,11-羟化酶,氫化可的松的有机合成,本品是应用多年的皮质激素类药物，主要用于对非感染性皮肤病的治疗。剂型有片剂、注射剂、霜剂、软膏剂和油膏剂。 本品2003年在国内16城市典型医院的购药金额为1129.3万元，占皮肤病用药的5.8%，比上年减少6%。国内有4家厂商

7、经营本品，购药金额最大的是天津药业，购药金额为1020万元，占98%；其他生产企业广东迈特兴华、日本山之内制药公司所占份额较少。,氢化可的松的代谢产物,3酮、17酮醇侧链易发生代谢,H,H,H,活性与卤素大小成反比 活性是醋酸可的松的11倍 盐皮质活性 300800倍 洗剂、霜剂局部消炎,活性 34倍 盐皮质活性降低,16羟基的引入使盐皮质副作用降低 厌食、体重减轻、恶心、晕眩,甲基增加了17位侧链的稳定性； 活性增强，降低钠瀦留,氟氢化可的松,9卤代物 活性与卤素大小成反比 氟氢化可的松 糖皮质活性增加11倍 盐皮质活性增加300800倍,泼尼松和氢化泼尼松,抗类风湿和抗变态活性强于母体 副

8、作用较低,Prednisone 强的松,Prednisonlone,曲安西龙,抗类风湿活性比泼尼松强20 盐皮质激素活性减弱，引起钠排泄 副作用：厌食、体重减轻、恶心等,曲安奈德,作用更强 特殊用途药物 用于盐和水的潴留、食欲过旺及体重增加导致严重后果的场合,地塞米松,糖元沉积、抗炎活性及抗风湿活性增强 钠潴留作用显著降低 用于其它甾类无效或不希望增加食欲及体重的患者,倍他米松,活性与地塞米松相当或略强 用于治疗类风湿病和皮肤病 长期使用导致食欲增强、体重增加和满月脸等副作用,6位衍生物,抗炎活性增强 半衰期延长 用于其它甾类无效的牛皮癣,醋丙甲泼尼龙(Methylprednisolone A

9、cetonate),局部生物利用度高 外用超强效的皮质激素 致皮肤萎缩作用很弱,地夫可特(Deflazacort),第三代糖皮质激素 全身副作用非常低 几乎不引起水肿、满月脸及骨质疏松等,利美索龙(Rimexolone),抗炎活性强 水盐代谢活性减弱 全身副作用很低 眼内压升高作用很弱,替泼尼旦(Tipredane),局部用皮质激素 气雾剂或喷雾剂用于治疗哮喘和过敏性鼻炎 体内被氧化为无活性物质 副作用最小的皮质激素,新产品开发,皮质激素类药物副作用 全身用药：库兴氏综合症 皮肤外用：皮肤萎缩 眼科用药：眼内压升高 研究方向 全身用药：全身性副作用低的品种 局部药物：脂溶性大、局部作用强、代谢迅速、全身和局部副作用低的药物,库兴氏综合症（Cushings syndrome） 一种由于垂体或肾上腺病变导致肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素所致的疾病。临床表现大多以肥胖起病，有满月脸，向心性肥胖。下腹部及大腿内侧等处有紫纹。面容呈多血质，女性月经失调或闭经，男性性欲减退。可伴有高血压、低血钾。,肾上