治疗疼痛的药物——阿片类镇痛药(3)

1、第二节 吗啡 吗啡为纯天然阿片类生物碱。1806年德国化学家F.W.A.Serturner从鸦片中提出纯品吗啡；1847年Knorr确定其分子式；上世纪20年代初J.M.Gulland和R.Robinson提出吗啡的化学结构；1952年M.Gates和G.Tschudi人工合成了吗啡，才正式确定了其化学结构。虽历经一百余年，吗啡仍然是目前使用最为广泛的阿片类药物之一，因其止痛效果确切、价格低廉而被世界卫生组织（WHO）推荐为阿片类镇痛药物的标准用药，通常也作为其他阿片类药物临床评估的参考。化学结构：分子式：C17H19NO3分子量：285.37一、药动学吗啡口服易吸收，由于肝脏和消化道的首过效

2、应（first-pass effect），其生物利用度为30%40%，控缓释制剂与即释制剂生物利用度相近，直肠给药生物利用度变异比较大。皮下、肌肉和静脉注射吗啡无首过效应，生物利用度接近100。吗啡的pKa为7.9，进入血管内的吗啡约有1/3与血浆蛋白结合，其余在生理pH下呈游离状态，并迅速分布于人体大多数组织中,包括实质性脏器、空腔脏器甚至体液、皮肤、毛发等,其表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）约为 1.04.7 L/kg。只有游离状态的吗啡可通过血-脑脊液屏障和胎盘组织。吗啡的辛醇/水（octanol/water）分配系数在pH7.4时为1

3、.42，呈低脂溶性，亲水性强，虽然吗啡在机体内分布广泛，但其组织穿透力弱，因而只有极少部分吗啡（静脉注射后不到1）能够透过血-脑脊液屏障发挥镇痛作用。 吗啡血浆清除率（plasma clearance）为0.91.2 L/（kgh），主要在肝脏代谢。5%左右去甲基化生成去甲吗啡 (normorphine)，6080葡萄糖醛酸化，其分子结构上3位和6位的羟基分别被葡糖醛酸替代，生成吗啡-3-葡萄糖醛酸(morphine-3-glucuronide，M3G)和吗啡-6-葡萄糖醛酸(morphine-6-glucuronide，M6G)。M3G是吗啡的主要代谢产物，无药理学活性，其本身并不具药理拮抗

4、作用，但可影响吗啡的代谢，使其不能作用于阿片受体，从而显著减弱吗啡及M6G的镇痛作用。M6G约占代谢产物的10，外周给予M6G，其镇痛效能是吗啡的35倍，而鞘内给药其镇痛效能是吗啡的1060倍，作用时间较吗啡稍长。这与M6G透过血-脑脊液屏障能力大约只有吗啡的1/57有关。M6G易通过胎盘。吗啡透过血-脑脊液屏障发挥中枢镇痛作用，一部分游离吗啡再从脑脊液缓慢释放到体循环；另有少部分可能经脑组织直接代谢生成M6G。脑脊液中极少量M6G即可发挥镇痛效应，包括呼吸抑制。因此，硬膜外和鞘内注射吗啡可出现中枢延迟性呼吸抑制。吗啡的代谢产物和一些游离吗啡，主要经肾脏排出，此外还可经乳汁和胆汁等途径排泄，其

5、终末半衰期一般在1.54 小时。在肾功能不全的患者，可以导致M6G的蓄积，使吗啡作用时间延长。在肝功能障碍、即便早期肝昏迷的患者，葡萄糖醛酸化作用很少受到损害，吗啡的代谢基本不受影响。早产儿的肝脏已经具有代谢吗啡的能力，但吗啡葡萄苷酸化的能力受到妊娠时间以及产后体重和年龄的影响。荟萃分析结果表明，吗啡在儿童的分布容积为2.82.6 L/kg，似乎于年龄无关，而消除半衰期和血浆清楚率与年龄相关。早产儿、057天的新生儿和1115岁的婴幼儿及儿童的血浆清除半衰期分别为9.03.4 h、6.52.8 h和2.01.8 h，血浆清除率分别为2.20.7 ml/（kgmin）、23.68.5 ml/（k

6、gmin）和8.13.2 ml/（kgmin）。空腹时口服即释吗啡30 分钟起效，饱胃状态则起效延迟，达峰效应需12 小时，作用维持45 小时。长效吗啡制剂使得口服吗啡越来越方便，药动学更为稳定。国内可使用的长效吗啡口服制剂包括盐酸吗啡控释片（美菲康）和硫酸吗啡控释片（美施康定），其起效时间较即释吗啡稍慢但不受食物影响，需较长时间才能达到峰效应（平均3.7 小时），血浆峰浓度较即释吗啡低，作用可以有效持续812 小时。硫酸吗啡缓释胶囊（Kadian）使用聚合酶涂层，作用可持续24 小时。直肠给药同样生物利用度变异较大，其起效时间、达峰效应时间和作用持续时间与口服吗啡相近，美施康定直肠给药与口服

7、等效。单次静脉注射吗啡数分钟即可起效，30 分钟达峰效应，作用持续23 小时。皮下和肌内注射吗啡除起效稍慢外，止痛作用及副反应与静脉途径相当，但使用更方便，其峰效应时间为4590 分钟，作用持续34 小时。吗啡静脉PCA时，血浆最低有效止痛浓度约为2040 ng/ml。硬膜外腔注射吗啡3 mg，硬膜外血管丛迅速吸收，注射后510 分钟即达血浆峰浓度，平均3340ng/ml，血浆终末消除半衰期9034.3 min。约不到1/10吗啡缓慢透过硬脊膜进入脑脊液，其吸收半衰期平均为22 min，需6090分钟达脑脊液峰浓度，手术后止痛的脑脊液最小有效浓度平均150 ng/ml。硬膜外注入26 mg的吗

8、啡后，脑脊液吗啡峰浓度相当血浆浓度的50250倍，随即呈双相消除,半衰期分别为1.5 小时(快速消除相)和6 小时(缓慢消除相)，说明脑脊液里吗啡亦难透过血-脑脊液屏障返回体循环，其有效作用时间可达20 小时。新的硫酸吗啡延缓释放酯质体注射剂（morphine sulfate extended-release liposome injection，商品名DepoDur）10 mg注入硬膜外腔后缓慢释放进入体循环和透过硬脊膜进入脑脊液，血浆峰浓度平均仅为20 ng/ml，消除半衰期长达16 小时左右，可以有效止痛达3648 小时。 鞘内注入0.3 mg吗啡，血浆峰浓度时间510 分钟，平均血药浓

9、度4.51.1 ng/ml，脑脊液浓度64101290 ng/ml。吗啡注入脑脊液经1530 分钟的快速分布相浓度开始下降，消除半衰期为89.816.1 min。注射后6 小时脑脊液内吗啡的平均浓度仍达332137 ng/ml。吗啡鞘内初始分布容积约为228 ml。吗啡脑脊液药动学具有明显个体差异，个体之间持续作用时间长短不一。 二、药效动力学1.中枢神经系统 吗啡的中枢神经作用同其他阿片类药物，包括镇痛、镇静、镇咳以及呼吸抑制、瞳孔缩小、恶性呕吐、尿潴留等。（1）镇痛镇静：吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。吗啡可有效缓解种疼痛，对持续性慢

10、性钝痛的效力大于间断性锐痛。吗啡还有明显的镇静作用。吗啡激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，伴有欣快感并出现嗜睡、精神朦胧、神志障碍等，安静时易诱导入睡，但易唤醒。大剂量吗啡（1520 mg）镇痛镇静作用更明显，且无封顶效应。 （2）镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。（3）抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低。随着吗啡剂量增大，呼吸抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至34次/分，最后呼吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要原因。（4）缩瞳：吗啡主要通过兴奋支配瞳孔的副交感神

11、经引起瞳孔缩小。阿片类药物过量时瞳孔缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征，但不具有特异性（例如桥脑出血或缺血性损伤后亦可出现同样体征）。吗啡过量呼吸抑制导致严重的低氧血症时可以出现显著的瞳孔散大。阿片类药物的缩瞳作用可以耐受，因而在长期使用阿片类药物的患者，其注射吗啡缩瞳作用减弱。(5)其他：吗啡直接兴奋延脑呕吐中心化学感受器导致恶心、呕吐。此外，吗啡通过抑制下丘脑释放促性腺释放激素、促肾上腺皮质激素释放因子及抗利尿激素的释放2.平滑肌（1） 胃肠道：吗啡一方面兴奋胃肠平滑肌，提高其肌张力,减缓推进性蠕动, 使内容物通过延缓和水分吸收增加；另一方面吗啡可以提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使肠内容 物通过受

12、阻。同时吗啡还通过中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，引起便秘，用于止泻。（2）胆道：吗啡收缩胆道奥迪括约肌，使胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（阿托品可部分缓解）。（3）支气管：大剂量吗啡时可导致支气管平滑肌时收缩，诱发和加重哮喘。 （4）膀胱：吗啡提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。 （5）子宫：吗啡降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。3.心血管系统（1）扩张血管及降低外周血管阻力：这与吗啡抑制血管运动中枢、促进组胺释放有关。有时可引起体位性低血压。 （2）间接扩张脑血管：吗啡引起的呼吸抑制，CO2潴留可使使脑血管扩张，导致颅内压升高。因此颅脑损伤

13、，颅内高压患者禁用。4.其他 抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。一次给予吗啡后后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF- 、TNF- 和IL-10增加，随后出现持久下降，直到给药后48 小时才恢复。吗啡还抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖及抑制巨噬细胞吞噬功能。三、临床应用1.镇痛 主要用于各种原因导致的中重度急性疼痛和慢性癌痛。可有效缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛； 目前不主张作为缓解胆道平滑肌痉挛绞痛（需加用解痉药如阿托品、长托宁等）一线药。吗啡长期使用仅限于缓解癌痛。（1）口服即释吗啡主要用于某些急性疼痛的短期治疗和癌性爆发痛的控制，吗啡控缓释制剂仅限

14、于于中至重度癌痛的治疗，原则上从小剂量开始，最好在2472 小时内滴定至较理想止痛用药剂量。以美施康定为例，初始剂量30 mg，12或24 小时时评价患者疼痛强度（VAS，10分），如VAS7分，剂量增加50100；VAS 56分，剂量增加2550；VAS4分则增加25的剂量。须注意：滴定剂量应同时调整按时给药和必要时给药的用量；备用阿片类即释片作为必要时用药；疼痛VAS评分20 mg/24 h，但疼痛缓解不明显，可认为吗啡无效。2.心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘为急性左心衰竭引起的急性肺水肿并导致呼吸困难。吗啡治疗作用机制的包括: 镇静，消除患者焦虑恐惧情绪。扩张血管，减少回心血量，减轻心脏

15、前后负荷。抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变为深慢。 减慢心率，增强心肌收缩力，因而有利于心肌氧供需平衡。3.镇咳、止泻 由于阿片类药物种类繁多，一般很少直接使用吗啡，止咳常使用可待因或右丙氧芬制剂，止泻则常用阿片碱或阿片酊。四、吗啡制剂及临床常用剂型吗啡主要有硫酸盐和盐酸盐两种制剂。硫酸盐为双分子结构，热分解温度高于盐酸盐，水溶性与纯度稍高，杂质较少。理论上硫酸盐分子结构较稳定，有效成分较高，镇痛效果较强，其制作工艺较盐酸盐复杂，国外多为硫酸盐制剂，国内多为盐酸盐制剂。国内市售的吗啡剂型有口服即释片（盐酸吗啡片，规格：5 mg、10 mg）、缓释片（盐酸吗啡缓释片，规格

16、：10 mg、30 mg、60 mg）和控释片盐酸吗啡控释片（美菲康），规格：10 mg、30 mg、60 mg；硫酸吗啡控释片（美施康定），规格：10 mg、30 mg以及注射剂（盐酸吗啡注射剂，规格：5 mg/0.5 ml、10 mg/ml；硫酸吗啡注射剂，规格： 10 mg/ml）。国外吗啡剂型和规格齐全均较齐全，还有即释口服液、即释和控释直肠栓剂等，规格从5 mg到100 mg不等。国外吗啡注射剂均为硫酸制剂，其中不带防腐剂的浓缩硫酸吗啡注射剂（规格：10 mg/ml、25 mg/ml、50 mg/ml）专门用于硬膜外和鞘内植入式药泵的微量注射。较新的剂型有2004年上市的一日仅需口服

17、一次的硫酸吗啡缓释胶囊（Kadian，规格：20 mg、30 mg、60 mg、100 mg）和2005年上市的用于硬膜外注射，有效镇痛达48 小时的硫酸吗啡延缓释放酯质体注射剂（DepoDur，规格10 mg/2 ml）。五、不良反应1.吗啡常见的不良反应有嗜睡、眩晕、恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制、便秘、排尿困难等。口服给药便秘发生早，长期用药与其他给药途径无明显差异；鞘内和硬膜外给药，排尿困难和瘙痒的发生率似乎高于口服等其他给药途径。呼吸抑制是最严重的副反应，鞘内给药需警惕延迟性呼吸抑制的发生。2.吗啡少见的不良反应包括震颤、共济失调、肌肉强直、视觉障碍、颅内压升高、口干、食欲减退、胆道痉挛、腹部痉挛、心悸、心动过缓、体位性低血压，尿潴留、水肿、出汗、感觉异常和过敏。鞘内植入式药泵给药如出现肌阵挛需立即停药，采用其他途径或换用其他阿片类药物。3.长期使用尤其大剂量使用吗啡，可以导致