支气管哮喘的发病机制、临床表现、诊断与治疗

1、支气管哮喘,邵逸夫医院 洪武军,贝多芬 1770-1827,由于哮喘和医生的 束手无策而死于维也纳,一 代 歌 后 邓 丽 君,支气管哮喘 一个全球性的严重健康问题,全球哮喘患病率差异大： 新西兰:11% 欧洲 : 13.5% 太平洋岛屿：65% 中国:1%-4%*,普遍规律： 城市高于农村* 儿童多于成人* 中国估计有哮喘患者约1500万# 全球保守估计至少有哮喘患者1亿以上,定义,支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。,这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现

2、广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。,全球哮喘防治创议 (global initiative for asthma，GINA)。 GINA目前已成为防 治哮喘的重要指南。,哮喘的病因及激发因素,1.遗传因素 多基因遗传 2.吸入变应原 花粉 、尘螨 、 真菌 、皮毛 3.呼吸道感染 4.有害气体 油漆 5.职业性因素 化工 6.饮食因素 鱼、虾、蟹、蛋、 牛奶,7.药物因素 阿司匹林 8.空气因素 二氧化硫 9.冷空气 10.运动过度 11.气候改变 12.精神因素 忧郁 、生气、恐慌 13.

3、内分泌因素 月经 、妊娠,二、发病机制,(一)免疫学机制 (二)气道炎症 气道慢性炎症被认为是哮喘的本质 (三)气道高反应性 (AHR) airway hyperresponsiveness (四)神经机制,（一）免疫与变态反应 抗原- 激活T细胞，产生白细胞介素(IL-4，IL-5，IL-10和IL-13) 激活B淋巴细胞 -IgE-多种细胞产生介质 -气道收缩 、炎症 Immediate asthmatic response,(二）气道炎症 肥大细胞 、嗜酸性粒细胞 、T淋巴细胞 ,50多种炎症介质 、 20多种细胞因子。 相互作用构成复杂的网络 ，使气道反应性增高 、气道收缩 、粘液分泌

4、增加 、血管渗出增多 。 Late asthmatic response,如组胺、前列腺素(PG)、白三烯(LT)、血小板活化因子(PAF)；嗜酸性粒细胞趋化因子(ECFA)、中性粒细胞趋化因子(NCFA)、血栓素(TX)、内皮素1及基质金属蛋白酶(MMP)、转移生长因子(TGF- ）、粘附分子(AMs),嗜酸性细胞,抗原,图：新型平喘药研制途径, 炎症介质拮抗剂 炎症介质合成抑制剂 神经源性炎症抑制剂 IgE合成抑制剂 细胞因子抑制剂 粘附因子阻断剂 钾通道开放剂 磷酸二酯酶同功酶抑制剂, ,感觉神经 传导神经,上皮脱落 上皮下纤维化,平滑肌,粘液栓,血管扩张 新血管形成,血浆渗漏,（三）气

5、道高反应性 (AHR),是指在吸入少量刺激物或变应原后 ，正常人的气道并不发生收缩反应或仅发生微弱的反应 ，而某些病人的气道则发生异常性的过度收缩反应 ，引起气道的管腔狭窄和气道阻力的明显增加 ，这就是气道高反应性 。,神经机制,2肾上腺素受体功能低下 胆碱能神经功能亢进 非肾上腺素能非胆碱能 (NANC)神经失调,哮喘的本质-气道炎症+平滑肌痉挛,平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的气道,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,Barnes PJ,平滑肌痉挛,病理,支气管壁增厚、粘膜肿胀充血，纤毛上皮细胞脱落，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加。气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、

6、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润。,支气管平滑肌肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化、基底膜增厚等，导致气道重构,临床表现,一、症状 为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽。 哮喘症状可在数分钟 内发作，经数小时至 数天，用支气管舒张 药或自行缓解。,有时咳嗽可为唯一的症状(咳嗽 变异型哮喘)。 在夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一。 有些表现为运动时出现胸闷、咳嗽和呼吸困难。(运动性哮喘)。,二、体征,有广泛的哮鸣音，呼气音延长; 非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现，称为寂静胸(silent chest)。 心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀。非发作期体检可无异常。,实验室和

7、其他检查,(一)痰液检查 较多嗜酸性粒细胞。 (二)呼吸功能检查 l.通气功能检测：在哮喘发作时呈阻塞性通气功能障碍，,2支气管激发试验，激发剂为乙酰甲胆碱、组胺, 如FEV1下降20，可诊断为激发试验阳性。 3支气管舒张试验 沙丁胺醇等， 如FEVl较用药前增加15，且其绝对值增加200ml，可诊断为舒张试验阳性。,4PEF及其变异率测定 若昼夜(或凌晨与下午)PEF变异率20，,(三)动脉血气分析 严重发作时可PaO2降低。PaC02下降，pH上升，表现呼吸性碱中毒。 如重症哮喘，病情进一步发展，气道阻塞严重，缺氧加重并出现C02潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸中毒。,(四)胸部X线检查

8、 在哮喘发作早期可见两肺透亮度增加, 呈过度充气状态；要注意气胸或纵隔 气肿等并发症 的存在。,(五)特异性变应原的检测 1.体外检测 可检测患者的特异性IgE,2.在体试验 皮肤变应原测试：用于指导避免变应原接触和脱敏治疗 吸入变应原测试：该检验有一定的危险性，在 体试验应尽量防 止发生过敏反应。,诊断,一、诊断标准 1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气，物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 2发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。,4除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。 5临床表现

9、不典型者(如无明显喘息或体征)至少应有下列三项中的一项：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管舒张试验阳性；昼夜PEF变异率20。 符合l4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。,支气管哮喘的分期及病情严重程度分级,1急性发作期 是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。 2慢性持续期 在相当长的时间内仍有不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽、胸闷等）,3缓解期 系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上,哮喘急发期：严重程度分级,轻度 中度 重度 危重度（频临呼吸停止）,(GINA 2002),

10、哮喘急性发作分度的诊断标准(1),哮喘急性发作分度的诊断标准(2),Classification of Asthma Severity by Clinical Features Before Treatment Intermittent Symptoms less than once a week Brief exacerbations Nocturnal symptoms not more than twice a month FEV1 or PEF 80% predicted PEF or FEV1 variability 20% Mild Persistent Symptoms more

11、 than once a week but less than once a day Exacerbations may affect activity and sleep Nocturnal symptoms more than twice a month FEV1 or PEF 80% predicted PEF or FEV1 variability 20 30%,Moderate Persistent Symptoms daily Exacerbations may affect activity and sleep Nocturnal symptoms more than once

12、a week Daily use of inhaled short-acting 2-agonist FEV1 or PEF 60-80% predicted PEF or FEV1 variability 30% Severe Persistent Symptoms daily Frequent exacerbations Frequent nocturnal asthma symptoms Limitation of physical activities FEV1 or PEF 60% predicted PEF or FEV1 variability 30%,哮喘慢性持续期的严重度分级

13、,第1级：间歇发作 出现症状小于每周1次；短暂加重；夜间症 状每月小于2次；PEF或FEV1大于/等于80% 预计值，PEF/FEV1变异率小于20% 第2级：轻度持续症状大于/等于每周1次，但小于每天1次；可影响运动和睡眠，夜间症状大于每月2次；PEF或FEV1大于/等于80%预计值，PEF/ FEV1变异率20-30%,第3级：中度持续每日有症状；加重影响活动/睡眠；夜间症状大于每周1次;PEF或FEV1为预计值的60-80%，PEF/ FEV1变异率30% 第4级：重度持续每日有症状；频繁加重；夜间症状频繁；体力活动受限,PEF或FEV1 预计值的60%，PEF/ FEV1变异率30%,

14、鉴别诊断,一、心源性哮喘 常见于左心衰竭 二、喘息型慢性支气管炎 实际上为慢性支气管炎合并哮喘 三、支气管肺癌 四、变态反应性肺浸润 见于热带嗜酸性粒细胞增多症、单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症、外源性变应性肺泡炎等。,并发症 : 气胸、纵隔气肿、肺不张； 慢性支气管炎、肺气肿和肺源性心脏病；,哮喘治疗中的问题,长期反复发作 病情逐渐加重 常需要急诊或住院 肺功能逐渐下降 药物的不良反应,哮喘控制的定义,最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状 最少的(不常有的)哮喘发作(加重) 无急诊就医 最少(或无)需用 2激动剂 无活动受限，包括运动 PEF变异率20% (接近)正常PEF 最少的(或无)药物

15、副作用,Global Initiative for Asthma 2002,治疗,一、脱离变应原 二、药物治疗 治疗哮喘药物主要分为两类： (一)缓解哮喘发作 此类药的主要作用为舒张支气管，故也称支气管舒张药。,1 2 肾上腺素受体激动剂(简称： 2受体激动剂) 2受体激动剂主要通过作用于呼吸道的2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷(cAMP)含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌，是控制哮喘急性发作症状的首选药物。,交感神经释放去甲肾上腺素,去甲肾上腺素激活-肾上腺素能受体,腺苷酸环化酶释放,增加了cAMP含量,抑制肥大细胞脱颗粒,松弛支气管平滑肌,增强粘液的清除功能,抑制

16、炎症,2. 2激动剂 的作用机理,常用的短效2 受体激动剂有 沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline),作用时间约为4-6小时。 长效2受体激动剂有 福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeferol)及丙卡 特罗(procaterol)，作 用时间为1012小时。,用药方法可采用吸入，包括定量气雾剂(MDl)吸入、干粉吸入、持续雾化吸入等，也可采用口服或静脉注射。 首选吸入法， 不良反应： 心悸、 骨骼肌震颤等,2抗胆碱药 吸入抗胆碱药(异丙托溴胺，ipratropine bromide）为胆碱能 （M受体)拮抗剂，可以阻断节后迷走神经通路，降低迷走

17、神经兴奋性而起舒张支气管作用， 并有减少痰液 分泌的作用，,3茶碱类 茶碱类抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内的cAMP浓度，松弛支气管平滑肌， 口服给药：包括氨茶碱和控(缓)释茶碱， 其安全有效浓度 为6-15ugm1,静脉注射氨茶碱首次剂量为4-6mg/kg注射速度不超过0.25mg(kgmin)，静脉滴注维持量为0.60.8mg(kgh)日注射量一般不超过1.0g。 不良反应为恶心、呕吐、心动过速、心律失常、血压下降及多尿，偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。,(二)控制哮喘发作 此类药物主要治疗哮喘的气道炎症，亦称抗炎药 1糖皮质激素 当前控制哮喘发作最有效的药物。主要作用机制是

18、抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞2受体的反应性。,常用吸人药物有 倍氯米松(beclomethasone，BDP)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、 口服剂：强的松、 强的松龙。 静脉 用药：氢化可的松， 甲泼尼龙,2白三烯（LT）调节剂 通过调节LT的生物活性而发挥抗炎作用。同时也具有舒张支气管平滑肌的作用。常用半胱氨酰LT受体拮抗剂，如扎鲁司特(zafirlukast)20mg、每日2次，或孟鲁司特(montelukast) 10mg、每天1次。,3色苷酸钠及尼多酸钠 是非糖皮质激素抗炎药物。可部分抑制I

19、gE介导的肥大细胞释收介质，对其他炎症细胞释放介质亦有选择性抑制作用。 4其他药物 酮替酚(ketotifen)和新一代组胺Hl受体拮抗剂 阿司咪唑、曲尼斯特、 氯雷他定,三、急性发作期的治疗,1.轻度 每日定时吸人糖皮质激素(200500ug BDP)。出现症状时吸入短效2受体激动剂，可间断吸人。效果不佳时可加用口服2受体激动剂控释片或小量茶碱控释片(200mgd)或加用抗胆碱药如异丙托溴胺气雾剂吸入。,2中度 吸人剂量一般为每日500-1000 ug BDP；规则吸入2受体激动剂或联合抗胆碱药吸入或口服长效2受体激动剂。亦可加用口服LT拮抗剂，若不能缓解，可持续雾化吸人2受体激动剂(或联合

20、用抗胆碱药吸入)，或口服糖皮质激素(60mgd)。必要时可用氨茶碱静脉注射。,3重度至危重度 持续雾化吸人2受体激动剂，或合并抗胆碱药；或静脉滴注氨茶碱或沙丁胺醇，加用口服LT拮抗剂。静脉滴注糖皮质激素如琥珀酸氢化可的松或甲泼尼松或地塞米松(剂量见前)。待病情得到控制和缓解后(一般35天)，改为口服给药。,注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱失衡，当pH值720，且合并代谢性酸中毒时，应适当补碱；给予氧疗，如病情恶化缺氧不能纠正时，进行无创或有创机械通气。,严重度 Step1 间歇发作,每日控制用药 无需用药,其他选择方案,哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年,严重度 Step2 轻

21、度持续,每日控制用药 吸入激素(200-500gBDP或等剂量,其他选择方案 缓释茶碱，或色甘酸钠，或白三烯调节剂,哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年,严重度 Step3 中度持续,每日控制用药 吸入激素(200-1000g BDP或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂,其他选择方案 吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上缓释茶碱或吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上口服长效2受体激动剂或吸入高剂量激素(1000g BDP或等剂量)或吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上白三烯调节剂,哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年,严重度 Step4 重度持续,每日控制用药 吸入激素(1000g BDP或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂 根据病情需要，加用以下