07抗心律失常药.ppt

1、18 抗心律失常药Antiarrhythmic drugs,Zhao zhenghang 医学院药理学系,2,心律失常（arrhythmia）,心律失常指心脏冲动频率、节律、起源部位、传导速度、兴奋次序异常。 心律失常为临床常见症状，80%以上的急性心肌梗死病人都会发生心律失常。 按照发生原因，心律失常可分为冲动形成异常和冲动传导异常。心律失常的治疗方式有药物治疗和非药物治疗。 本章主要介绍快速型心律失常及其治疗药物。,心律失常分类,缓慢型(60次/分) 窦性心动过缓、 传导阻滞分 I、II 、 III 度传导阻滞 ， 治疗药物： 阿托品、 异丙肾上腺素。,快速型(100次/分） 房性早搏、心

2、动过速、 心房纤颤、心房扑动、 阵发性室上性心动过速 室性早搏、 室性心动过速、 心室颤动。,4,Cardiac arrhythmias,Site: Supraventricular (室上的)and ventricular II. Heart rate: Tachy-arrhythmias (快速心律失常) -Atrial-premature beats (期外搏动) -Atrial flutter(扑动) -Atrial fibrillation (AF)(纤维性颤动) -Ventricular-premature beats (contractions) -Ventricular-tac

3、hycardia (VT)(心动过速) -Ventricular fibrillation Brady-arrhythmias (atropine or isoprenaline) -Bundle branch blocks -Sinus bradycardia (心动过缓)(Sick Sinus Syndrome),5,心律失常对循环的影响,心率变化： 心动过速舒张期缩短冠脉供血； 心动过缓心搏量外周重要脏器供血 心动规律变化： 房室收缩不协调,传导阻滞等心室充盈量 心脏收缩功能丧失： 房颤心室舒张期充盈量 心搏量； 室颤功能上等于停搏。,6,第一节 心律失常的电生理学基础 一、正常心脏电生

4、理特性 二、心律失常的发生机制,7,一、正常心脏电生理特性,工作细胞: 特殊传导系统： 窦房结、房室交界、 房室束支（His束）、 浦肯野纤维,心肌 细胞,8,Cardiac electrical activity,9,心肌动作电位与心电图,10,一、正常心脏电生理特性,组成心脏的细胞按动作电位特征可分为两大类：快反应细胞和慢反应细胞。 快反应细胞 包括心房肌细胞、心室肌细胞和希普细胞。其动作电位0相去极化由钠电流介导，速度快、振幅大。 慢反应细胞 包括窦房结和房室结细胞。其动作电位0相去极化由L-型钙电流介导，速度慢、振幅小。,11,Ion channels and AP,0,1,2,3,4

5、,12,SA node AP (mV),0,-50,200 msec,If or 起搏电流,Ca2+ 通道,K+ 通道,窦房结细胞AP的形成,13,快反应细胞与慢反应细胞动作电位,14,正常心脏电生理特性,自律性 心脏自律细胞（希普细胞、窦房结和房室结细胞）能够在没有外来刺激的条件下，自动地发生节律性兴奋。 自律性的产生源于动作电位4相自动去极化，快反应细胞主要由If决定，慢反应细胞由IK逐渐减 小，而If、ICa(T)、 ICa(L)逐渐增强所致。,15,正常心脏电生理特性,传导性 心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，且可通过细胞间通道传导另一个心肌细胞。 动作电位0相去

6、极化速率决定传导性，因此，抑制INa可抑制快反应细胞的传导性，抑制ICa(L)可抑制慢反应细胞的传导性。,16,一、正常心脏电生理特性,有效不应期 钠通道（或L-型钙通道）在AP 0相开放后进入失活状态，必须有足够数目的通道由失活状态恢复到静息状态时，细胞才能接受刺激再一次产生可扩布的AP。 从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布动作电位的时间称为有效不应期（ERP）。,17,一、正常心脏电生理特性,抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期，从而抑制心脏的异常兴奋传导。,18,二、心律失常的发生机制,(一)冲动形成障碍:自律性异常 后除极与触发活动

7、 (二)冲动传导障碍:单纯性传导障碍 折返激动 (三)分子机制:基因缺陷,(一)冲动形成障碍,1. 自律性异常： 正常自律机制改变：植物神经、电解质、缺氧等心率； 异常自律机制改变：非自律细胞RP减小到-60mV以下，也会出现异常自律性，向周围组织扩布发生心律失常。,早后除极 (EAD ) ： 发生在完全复极之前的2相或3相中；主要由Ca2+内流增多所引起；药物、低血钾均可引起 迟后除极 (DAD) ： 发生在完全复极的4相中； 细胞内Ca2+超载而诱发短 暂 Na+内流所致； 强心苷中毒/胞外高钙低钾,2.后除极和触发活动（triggered activity）,(二)冲动传导障碍,1.单纯

8、性传导障碍 可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起传导减慢有关。 2.折返激动（reentry） 病理基础： 解剖上的环形通路(reentry circuit) 某分支发生单向阻滞 邻近心肌细胞的ERP长短不一,22,心律失常的发生机制,折返 一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回，再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一。 折返环路不仅可以发生在心房（诱发心房颤动）或心室（诱发心室颤动）中，在心房、房室结和心室间也能够形成折返，如预激综合征（WPW syndrome）。,23,A. normal,Mechanism of reentry,A reentry circui

9、t that might occur in small bifurcating branches of the Purkinje system where they enter the ventricular wall. A: Normally, electrical excitation branches around the circuit, is transmitted to the ventricular branches, and becomes extinguished at the other end of the circuit due to collision of impu

10、lses. B: An area of unidirectional block develops in one of the branches, preventing anterograde impulse transmission at the site of block, but the retrograde impulse may be propagated through the site of block if the impulse finds excitable tissue, ie, the refractory period is shorter than the cond

11、uction time.This impulse will then reexcite tissue it had previously passed through, and a reentry arrhythmia will be established.,24,心律失常的发生机制,传导系统,25,心律失常的发生机制,基因缺陷 长Q-T间期综合征（long Q-T syndrome, LQTS）是由于7个基因突变造成心肌复极化减慢，易诱发早后除极而产生心律失常。 离子靶点假说 当心肌细胞膜上某种离子通道的功能或表达异常时，通道间平衡被打破，将出现心律失常。,26,Treatment of

12、arrhythmias,Electrical devices: pacemakers, cardioversion (心脏复律), defibrillators (除纤颤器) Electrical ablation of abnormal conduction Pathways: catheter ablation (导管消融) Surgery Antiarrhythmic Drugs (抗心律失常药),27,第二节 抗心律失常药的基本作用机制和分类 一、抗心律失常药的基本作用机制 二、抗心律失常药的分类,28,一、基本作用机制,降低自律性 通过降低AP 4相去极化斜率、提高AP的发生阈值、增

13、大RMP绝对值、延长APD等方式降低异常自律性。 减少后除极 缩短APD药可减少EAD，钙通道阻滞药可减少DAD。 消除折返 通过抑制传导或延长有效不应期消除折返。,二 抗心律失常药物分类,根据Vaughan Williams分类法，分为以下几类： 类：钠通道阻滞药，又分Ia、Ib、Ic 三个亚类 Ia recovery110s 适度阻钠；奎尼丁、普鲁卡因胺 Ib recovery10s 重度阻钠；氟卡尼、普罗帕酮 类：受体阻断药；普萘洛尔 类：延长APD的药物；胺碘酮 类：钙通道阻滞药；维拉帕米、地尔硫卓,30,第三节 常用抗心律失常药,类 钠通道阻滞药a类,共性：适度阻滞钠通道；K+、Ca

14、2+通透性，延长ERP；膜稳定/局麻,奎尼丁（Quinidine） 普鲁卡因胺（Procainamide）,第四节 常用抗心律失常药,32,33,类 钠通道阻滞药（a）,药理作用 低浓度可阻滞INa、IKr，较高浓度尚可阻滞IKs、IK1、Ito及ICa(L) 此外，有明显的抗胆碱作用和阻断外周血管-R作用。 阻滞激活状态的钠通道，并使其复活减慢，因此显著抑制异位起搏活动和除极化组织的传导性、兴奋性，并延长除极化组织的不应期。 阻滞多种钾通道，延长心房、心室和普肯耶细胞的APD/ERP 负性肌力 作用,奎尼丁(quinidine),奎尼丁（Quinidine）,【药理作用】 低浓度：阻滞INa

15、、Ikr; 高浓度：阻滞Iks, Ik1, Ito, ICa,L; Ikur; 抗胆碱;阻断受体 自律性： 传导：抗胆碱用前先服强心苷抑制房室传导；变单向为双向传导阻滞，消除折返。 不应期：延长APD及ERP。ECG Q-T间期延长；取消折返。 负性肌力,奎尼丁（Quinidine）,【临床应用】广谱 治疗各种快速心律失常 【不良反应】 1. 消化道症状 2. 心脏毒性：房室及室内传导阻滞，室性心动过速，室颤“奎尼丁晕厥” 3. 金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、恶心、腹泻、视力模糊等 4. 低血压：阻断-受体，心肌收缩力。 心率60次/分；SBP 90mmHg；Q-T 30% 停药！,36,类

16、钠通道阻滞药（a）,奎尼丁,临床应用 为广谱抗心律失常药，适用于房颤、房扑、室上性和室性心动过速的转复和预防，以及频发室上性和室性期前收缩的治疗。 对房颤、房扑目前虽多采用电转律法，但奎尼丁仍有应用价值，用于转律后防止复发。,37,类 钠通道阻滞药（a）,奎尼丁,不良反应 腹泻是最常见副作用，腹泻引起的低血钾可加重奎尼丁的尖端扭转型心动过速的副作用。 “金鸡纳反应（chichonic reaction）”表现为头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等症状。 心脏毒性较为严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞。 减弱心肌收缩力，减低血压。 抗胆碱作用可增加窦性频率，加快房室传导，因此治疗心房扑动时

17、应先给予钙通道阻滞药、肾上腺素受体拮抗药等。,38,类 钠通道阻滞药（a）,奎尼丁,药物相互作用 与地高辛合用，使后者肾清除率降低而增加其血药浓度。 与双香豆素、华法林合用，可竞争与血浆蛋白的结合，使后者抗凝血作用增强。 肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢,39,类 钠通道阻滞药（a）,普鲁卡因胺,心脏电生理作用与奎尼丁相似，但无明显抗胆碱作用和阻断外周血管受体作用。 临床应用及禁忌证与奎尼丁相同，静脉注射或静脉滴注用于室上性或室性心律失常的急性治疗，但对于急性心肌梗死所致的持续性室性心律失常不作首选。 口服可有胃肠道反应；iv.可引起低血压和传导减慢，高浓度时可发生尖端扭转型心动过

18、速。变态反应较常见。中枢不良反应为幻觉、精神失常等。长期应用，（少数）出现红斑狼疮综合征。,40,药物：利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼 电生理特点：1、轻度阻Na+内流 ,促K+外流 2、相对延长ERP 3、选择希-浦纤维和心室肌 用于室性心律失常（窄谱）,类 钠通道阻滞药（b）,41,一、药理作用-抑Na+内流，促K+外流 1、降低自律性（ 4相坡度， 室颤阈值） 2、传导性 治疗量对心室传导无影响，高浓度/胞外高K+/心 肌梗死区减慢传导 消除折返 细胞外K+低时促K+外流致超极化 加快传导 消除折返 3、ERP相对延长,利多卡因（lidocaine）1963,42,类 钠通道阻滞药（

19、b）,利多卡因,作用特点 对激活和失活状态的钠通道都有阻滞作用，当通道恢复至静息状态时，阻滞作用迅速解除。 心房肌细胞APD短，钠通道处于失活状态的时间短，因此利多卡因对房性心律失常的疗效差。 对除极化组织的钠通道（处于失活状态）阻滞作用强，因此对于缺血或强心苷中毒所致的除极化型心律失常有较强抑制作用。 能减小动作电位4相去极化斜率，降低自律性。,43,44,类 钠通道阻滞药（b）,利多卡因,临床应用 心脏毒性低，主要用于室性心律失常，如心脏手术、心导管术、急性心肌梗死或强心苷中毒所致的室性心动过速或心室纤颤。 不良反应 眼球震颤是利多卡因毒性的早期信号。剂量过大可引起心率减慢、房室传导阻滞和

20、低血压；、度房室传导阻滞病人禁用。 心衰、肝功不全者、儿童或老年人应适当减量。,45,一、药理作用 同利多卡因，轻抑Na+内流，促K+ 外流 1、 自律性（ 最大舒张期电位，4相坡度） 2、相对延长ERP： APD ERP 3、传导：加快房室结传导（对抗强心苷中毒传导阻滞） 二、临床应用 1、室性心律失常 心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常 强心苷中毒心律失常（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导） 2、其它：抗癫痫、治疗外周神经痛,苯妥英钠（Phenytoin Sodium）,46,类 钠通道阻滞药（b）,电生理作用与利多卡因相似。 不良反应与剂量相关，可出现胃肠道不适

21、，长期口服可出现神经症状。 房室传导阻滞、窦房结功能不全、心室内传导阻滞、有癫痫史、低血压或肝病者慎用。,美西律,47,类 钠通道阻滞药（c）,普罗帕酮(propafenone),明显阻滞钠通道，对开放状态和失活状态都有作用，减慢心房、心室和普肯耶纤维的传导；也抑制钾通道，延长心肌细胞APD，但对复极过程的影响弱于奎尼丁。阻断受体和Ca2+通道（轻度）. 长期口服用于维持室上性心动过速（包括房颤）的窦性心率，也用于室性心律失常。 心血管系统不良反应常见加重折返性室性心动过速，加重充血性心衰。消化道不良反应常见恶心、呕吐、味觉改变等。 一般不宜与其他抗心律失常药合用，以避免心脏抑制。,氟卡尼（f

22、lecainide）,对INa、 Ikr、Ito及Iks明显抑制。Ik(ATP) 明显阻钠，心房、心室及希-浦系统Vmax而传导；自律性；延长APD。 广谱，用于顽固性心律失常或其他药无效时。 该药致心律失常发生率高，主要和抑制INa及Ikr有关。,49,50,类 肾上腺素受体拮抗药 普萘洛尔 (Propranolol),儿茶酚胺： 4相Na+内流If 自律性 0相Ca2+内流（慢反应细胞） 传导 一、药理作用 1、降低自律性（窦房结、心房传导纤维、浦肯野纤维） 降低儿茶酚胺所致迟后除极 2、传导 治疗量：无作用 高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导（膜稳定） 3、ERP：浦肯野纤维（治疗量 APD和ERP，高浓度则延 长）房室结（延长）,51,普萘洛尔,临床应用 主要用于室上性心律失常，对于交感神经兴奋性过高、甲亢及嗜铬细胞瘤引起的窦性心动过速效果良好。 与强心苷或地尔硫卓合用，控制房扑、房颤及阵发性室上性心动过速时的室性频率过快效果较好。 心肌梗死患者应用可减少心律失常的发生，缩小心肌梗死范围，降低病死率。 可用于运动或情绪变动所引发的室性心律失常。 减少肥厚型心肌病所致的心律失常。,52,不良反应 可致窦性心动过缓、房室传导阻滞，并可诱发心力衰竭和哮喘、低血压、精神压抑、记忆力减退等。 长