进修讲ASPPT课件

1、.,1,强直性脊柱炎的诊治进展,山东大学齐鲁医院风湿科 丁 峰,.,2,目 录,强直性脊柱炎简介 ASAS/EULAR治疗指南 TNF-的简介 脊柱关节病的关节外表现及治疗,.,3,目 录,强直性脊柱炎简介 ASAS/EULAR治疗指南 TNF-的简介 脊柱关节病的关节外表现及治疗,.,4,强直性脊柱炎,AS致残过程,AS患者初次出现慢性症状到确切诊断为AS，一般要相差5-10年，延迟了患者的治疗1 AS致残率高，70%AS患者发生骨融合2 早期诊断与治疗可预防脊柱畸形2,J Sieper,et al. Ann Rheum Dis 2005(64):iv61iv64 L. J. Woodwar

2、d1 and P. C. A. Kam2,.,5,.,6,Pre-radiographic stage Radiographic stage (axial undiff. SpA),1984修正的纽约诊断标准,背痛 影像学表现 骶髂关节炎,时间 (年),Rudwaleit et al Arthritis Rheum 2005;52:1000-8,背痛,背痛 韧带骨赘,从中轴脊柱关节病到强直性脊柱炎,.,7,AS诊断延迟,.,8,ASAS 中轴型SpA的分类标准（起病年龄45岁，腰背痛3 个月的患者）,HLA-B27 + 2 其他 SpA 特征*,or,*影像学提示骶髂关节炎: MRI提示骶髂关

3、节活动性（急性）炎症，高度提示与SpA相关的骶髂关节炎 或 明确的骶髂关节炎影像学改变（根据1984年修订的纽约标准）,影像学提示骶髂关节炎* + 1 SpA 特征*,*SpA 特征: 炎性背痛 关节炎 起止点炎（跟腱） 眼葡萄膜炎 指（趾）炎 银屑病 克罗恩病/溃疡性结肠炎 对NSAIDs反应良好 SpA家族史 HLA-B27阳性 CRP升高,敏感性82.9%, 特异性 84.4%; n=649 患者有慢性背痛，并且起病年龄 45 岁. 单独影像学(骶髂关节炎的敏感性为66.2，特异性为97.3%. * 主CRP升高是SpA 特征中的一项,Rudwaleit M et al. Ann Rhe

4、um Dis, 2009 Mar 17 epub ahead of print,.,9,ASAS关于周围型SpA的分类标准,关节炎、附着点炎和指(趾)炎任1项,加以下1项SpA特征,加以下 2项其他SpA特征,敏感性75%, 特异性82.2%,或,Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:25-31. Rudwaleit M, et al. Ann Rheum Dis 2011;70(1):2531. Castillo-Gallergo C, et al. Curr Rheumatol Rep 2011,关节炎 附着点炎 指(趾)炎 炎性背痛病史 Sp

5、A家族史,葡萄膜炎 银屑病克罗恩病/溃疡性结肠炎 前驱感染史 HLA-B27阳性 影像学骶髂关节炎(放射学或MRI),.,10,目 录,强直性脊柱炎简介 ASAS/EULAR治疗指南 TNF-的简介 脊柱关节病的关节外表现及治疗,.,11,ASAS/EULAR对强直性脊柱炎的治疗建议,总体原则： AS是一种多种临床表现并具有潜在严重后果的疾病，需要在风湿科医生协调下多学科联合治疗 AS的主要治疗目标是通过控制症状和炎症来最大程度的提高生活质量，避免远期关节畸形，保持社交能力 AS的治疗目的是在医生和患者共同决策下对患者进行最好的照顾 同时兼顾药物和非药物治疗,Braun J. et al. A

6、nn Rheum Dis, 2011;70(6):896-904.,.,12,1.一般治疗： AS的治疗需依照 现有的临床表型（包括中轴、外周关节，肌腱末端病变，关节外症状和体征） 现有症状、临床表现和预后的严重程度 一般的临床特征（年龄、性别、合并症、合并用药及社会心理因素） 2.疾病监测：包括 病史（例如问卷调查） 临床参数 实验室检查 影像学检查 具体监测时间要根据病程、严重程度和治疗个体化进行。 3.非药物治疗： 其基础是患者教育和规律锻炼 家庭锻炼非常有效，而在专门指导下的物理治疗、陆地或水中的个人或集体锻炼更为有效。 患者协会或自助小组可能有益。,ASAS/EULAR对强直性脊柱炎

7、治疗建议,.,13,4.关节外表现和并发症： 常见的关节外表现例如银屑病、色素膜炎和炎性肠病需要与专科医生协作治疗。应警惕心血管疾病和骨质疏松的风险 5.非甾体抗炎药: NSAIDs，包括昔布类，是治疗有疼痛和晨僵的AS患者的一线用药。病情活动、有临床症状的患者需要NSAID的持续治疗。处方NSAIDs时应考虑心血管、胃肠道和肾脏风险。 6.镇痛药： 如扑热息痛和阿片类药物，可以给先前治疗无效或有禁忌或疗效差的患者应用。 7.糖皮质激素： 可以直接注射于肌肉骨骼的炎症处。而对于中轴病变全身应用糖皮质激素无证据支持。 8. DMARDs： 包括柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤在内的DMARD对中轴病变的治

8、疗没有确切证据。柳氮磺胺吡啶对外周关节的治疗有一定效果。,ASAS/EULAR对强直性脊柱炎治疗建议,.,14,9. 抗-TNF治疗： 接受ASAS推荐的传统治疗但持续高疾病活动度的患者应进行抗-TNF治疗。中轴型SpA患者在接受抗TNF治疗前应用或联合应用DMARD均无证据支持。 各种TNF抑制剂对中轴型或外周型SpA的疗效无明显差别，但是对于IBD患者的肠道症状需要考虑各种TNF抑制剂的疗效差别。 对于一种抗TNF治疗无效，更换第二种仍可能有效。 无证据支持除抗-TNF外的其他生物制剂对AS的治疗有效 10.手术： 全髋关节置换术适于影像学提示结构破坏伴难治性疼痛或功能丧失的AS患者 对于

9、脊柱严重畸形活动受限的患者可以行脊柱截骨矫正手术。 有急性椎体骨折的患者需要请脊柱外科医生会诊。 11.病程中的变化： 在病程中出现特殊变化，例如除炎症外的脊柱骨折，需要重视和再评估。,ASAS/EULAR对强直性脊柱炎治疗建议,.,15,目 录,强直性脊柱炎简介 ASAS/EULAR治疗指南 TNF-的简介 脊柱关节病的关节外表现及治疗,.,16,TNF-的作用,1、存在形式：在体液中和炎症部位的细胞表面发现有可溶性和跨模型TNF- 。这些分子以游离状态和细胞表面结合的形式存在。 2、 在下述情况下TNF-的水平升高：RA和AS患者的关节，PsA患者的关节和皮肤病变中，CD及UC患者的粪便和

10、有炎症病变的粘膜中，TNF- 水平的升高与疾病活动度的增强呈正相关。,.,17,TNF- 的作用,在炎症过程中，TNF- 可以： 诱导生成其它前炎性介质，如IL-1、IL-6和IL-8 活化中性粒细胞 通过增加内皮细胞通透性促进白细胞移行、增强白细胞与内皮细胞表达粘附分子（包括选择素、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子（VCAM-1） 诱导生成基质金属蛋白酶（包括MMP-1和MMP-3）和其他组织降解酶,.,18,TNF的生物活性,.,19,TNF的两种受体,细胞外结构类似 胞内结构不同 不同的信号传导途径,.,20,TNFR1,55-60 kDa TNF receptor

11、type 1 (TNFR1) constitutively expressed in nearly all tissue Capable of inducing cell death through a death domain of the intracellular portion of the receptor Binds TNF, is internalized, recruits TRADD (a death domain-containing signal transduction adapter molecule), which leads to DNA degradation

12、and cell death (apoptosis).,Apoptosis,.,21,TNFR2,TNFR-2,75-80 kDa protein. No death domain cannot induce apoptosis Recruitment of TRAF2 leads to activation of the NFkB pathway, production of cytokines, inhibitors of apoptosis Differential expression of TNFR1 and TNFR2,TRAF2,Intracellular,Extracellul

13、ar,TNFR2 (Tumor necrosis factor receptor (TNFR)-associated factor 2 ),.,22,TNF 信号转导及效应机制,胞内,胞外,细胞核,TNFR-1,细胞凋亡,信号转录,TNFR-2,TRAF2,TRADD,.,23,TNF 信号的转录: 进一步产生促炎物质,细胞核,TNF Il-1 上调黏附分子 (ICAM-1, VCAM-1) 进一步促进免疫反应的细胞分子 炎症途径的激活物 (花生四烯酸代谢物, 超氧化物歧化酶，以及一氧化氮),信号转录,TNF Il-1,.,24,TNF 阻滞的可能途径,TNF 分子 TNF 受体 TNF转化酶

14、 TNF 信号传导途径的相关分子 核因子B,Remicade Humira,Enbrel,.,25,Medical Affairs,TNF-在RA/AS中的核心地位,.,26,Antibody Types,Human,Humanized,Chimeric,Mouse,.,27,生物制剂的命名法则,-cept,后缀 含义 示例,Receptor-antibody fusion protein,-zumab,Humanized (90%) monoclonal antibody,-ximab,Chimeric monoclonal antibody,-umab,Human monoclonal a

15、ntibody,Alefacept (Amevive TM) Etanercept (Enbrel TM),Efalizumab (Raptiva TM),Infliximab (Remicade TM),Adalimumab (Humira TM) Ustekinumab,Adapted from Fremanis R. Editor, USAN Handbook,American Medical Association, United States Adopted Names Council Handbook, Chicago, IL 1999,.,28,Structures of Inf

16、liximab and Etanercept,Infliximab Structure,Etanercept Structure,Scallon B, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;301:418426.,.,29,TNFa单克隆抗体 IgG1 半衰期 8-9.5天 仅结合TNF-a 静脉注射,鼠可变区,重组人恒定区,人 p75 TNF 受体,IgG1 Fc,类克,Enbrel,结构特点比较,Remicade Infliximab,Enbrel Etanercept,重组TNF受体 p75 IgG1 半衰期 3-5.5天 结合TNF-a和LT- a 皮下注

17、射,.,30,Baraliakos X, et al. Arthritis Rheum. 2005, 53(6),856-863,12周,12周,达ASAS 40%, ASAS 5/6 和BASDAI 50%的患者比例到12周时最高,以后维持,平均BASDAI,BASFI和BASMI在12周时降最低,以后维持,ASAS对中轴型脊柱关节炎者应用抗-TNF治疗的更新,van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:905-8.,疗效评估至少在用药12周后进行,.,31,ASAS对中轴型脊柱关节炎者用抗-TNF治疗建议的变更,van der Heijd

18、e D, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:905-8.,.,32,抗TNF治疗强直性脊柱炎应答及缓解的预测因素分析,N. Vastesaeger 1, D. van der Heijde 2, R. Inman 3, Y. Wang 1, A. Deodhar 4, B. Hsu 5, M. Rahman 5, B. Dijkmans 6, J. Braun 7, P. Geusens 8, J. Sieper 9,1Schering-Plough Corporation, Kenilworth, 4Oregon Health and Science Univers

19、ity, Portland, 5Centocor R65:316-20. Epub 2005 Aug 11. Inman RD Arthritis Rheum 2008;58:3402-12. Van der Heijde D Arthritis Rheum 2005;52:582-91. Davis JC Arthritis Rheum 2003;48:3230-6.,Van der Heijde D Arthritis Rheum 2006;54:2136-46. Gossec L Ann Rheum Dis 2008;67:782-8. Epub 2007 Nov 29. Rudwale

20、rt M Ann Rheum Dis 2004;63:665-70. Epub 2004 Mar 22.,.,34,目的: 识别对抗TNF药物应答的AS亚群体患者 数据来源: ASSERT、GO-RAISE 研究及联合研究 预测因素: 人口基线特征 OP0024,The matrix models help to identify better candidates for aTNF-therapy.,ASSERT and GO-RAISE 试验数据: 479例 AS 患者接受 TNFa治疗， 156例患者接受安慰剂和传统治疗.,2 个方面改善: BASDAI 50缓解 (wk 12) ASA

21、S PR (wk 24),BASDAI50 response matrix at week 12,基线预测因子: HLA-B27 CRP升高 功能良好 年轻治疗组 无附着点炎,.,36,目 录,强直性脊柱炎简介 ASAS/EULAR治疗指南 TNF-的简介 脊柱关节病的关节外表现及治疗,.,37,脊柱关节病的中轴外表现,中轴疾病 骶髂关节炎,脊椎炎,眼 葡萄膜炎,.,38,SPA关节外表现 (EAM)发生率不容忽视,Terminal ileitis,.,39,关注EAM的必要性,关注AS患者的关节外表现，有助于：,提高AS患者生活质量,2.帮助医生合理选择治疗用药,.,40,治疗策略,传统治疗

22、药物 NSAIDs：可迅速缓解炎性背痛，持续使用可减慢影像学进展，但停药后症状复发 SSZ：对外周关节的炎症控制有一定效果，但对治疗脊柱炎无明显疗效 新型治疗药物 TNF-抑制剂：能够缓解活动期AS的症状和体征。持续使用可减慢影像学进展，长期服用，安全有效。,.,41,20-30%的AS患者在患病期间并发前葡萄膜炎 - 并且 - 前葡萄膜炎患者，如果体内HLA-B27（+），其合并骶髂关节炎和/或周围关节炎的比率高达90%,通常2-3个月可以自愈，不遗留功能障碍，但极易复发,SpA相关的关节外表现-前葡萄膜炎,.,42,SpA相关的关节外表现-前葡萄膜炎,传统治疗方法： 皮质类固醇局部应用：主

23、要治疗药物，控制炎症效果较好，如醋酸泼尼松龙，但对后房炎症的控制作用较差 东莨菪碱滴眼：预防粘连，缓解睫状肌痉挛引起的疼痛 眼周皮质类固醇注射：治疗顽固性炎症 NSAIDs类药物及细胞毒性药物：如SSZ和MTX，但治疗效果非常有限。 激素点滴仅仅控制症状 不能从根本抑制炎症,.,43,英夫利西单抗降低前葡萄膜炎发生率-2009年文献*,INF能够明显降低前葡萄膜炎复发率 ETA则不能,使用TNF抑制剂治疗之前和过程中虹膜炎发生比例,Elewaut D 48:1029-1035,.,44,SpA相关的关节外表现-炎性肠病,AS,炎性肠病,60%的AS患者在患病期间行肠镜检查可见微小炎性病灶，而没

24、有胃肠道不适主诉 - 并且 - 关节症状缓解通常伴随着肠内病灶的消失,.,45,Kontoyiannis D 等在1999年发表的动物研究： TNF的过量释放是导致炎性肠病的原因,TNF过量表达使关节滑膜出现炎症和增生表现,Kontoyiannis D, Pasparakis M, et al. Immunity 1999;10:38798.,SpA相关的关节外表现-炎性肠病,.,46,传统治疗方法 皮质类固醇：减少复发，抑制免疫 外科手术 新的治疗方法：生物治疗 INF：可以治疗CD、UC ET：对治疗IBD无效 （临床研究失败） 其他：赛妥珠单抗治疗CD,SpA相关的关节外表现-炎性肠病,

25、.,47,TNF治疗AS伴IBD病人过程中相对IBD 发作率,有IBD*病史的AS病人在TNF治疗过程中IBD发作率比较 蓝色字体代表发病危险比例,*6.7% of all patients (pooled data from 7 PBO-controlled trials and 2 open studies) *Odds ratios in comparison with placebo (1/26 pts, 9.8 patient Year pY) were similar,IFX vs. ETA p 0.001 IFX vs. ADA p = 0.02 ETA vs. ADA p =

26、1.0,Adapted from Braun J et al. Arthritis Rheum 2007;57:639647,.,48,SpA相关的关节外表现-银屑病样皮肤表现,AS,银屑病,20%的AS患者在患病期间伴发银屑病样皮肤表现 - 相反 - 伴发银屑病样皮肤表现的患者，易出现更多的关节外表现 伴发银屑病样皮肤表现的AS患者，预后更差,.,49,IFX对PsA患者临床疗效（14周）,Pts Achieving PASI 75 (%),PASI 75,*P 0.001,63.9*,2.3,100,80,60,40,20,0,Wk 14,Pts Achieving PsARC (%),P

27、sARC,77*,*P 0.001,27,Wk 14,100,80,60,40,20,0,Placebo,IFX,Antoni C, et al. Ann Rheum Dis. 2005 Feb 24;Epub ahead of print.,.,50,英夫利西单抗显著改善PsA患者症状(PASI 75)*,文献1 Antoni et al, Ann Rheum Dis 2005; 64: 1150-57 文献2 Mease et al, Arthritis Rheum 2004; 50: 2264-72,*数据来自不同研究，非头对头对照结果！,62%,23%,.,51,治疗策略,鉴于AS患者的关节外表现非常常见，且可能症状非常严重，在选择AS的治疗用药时，应考虑同时治疗关节外表现 越来越多的研究发现，炎症是导致各种关节外表现的根本原