人类基因组计划及后基因组计划.ppt

1、HGP与后基因组计划,01,02,HGP历史进程,后基因组计划,目 录 / contents,1,HGP历史进程,HGP的发展,01,02,03,04,05,06,07,08,09,01,02,03,04,05,06,07,08,09,1986年提出,2005年完成,2003年6个国家完成,2000年公布工作框架图,1990年正式启动,1993年修订,1996年提出策略,1997年成果显著,1999年中国加入,1,2,5,3,4,6,1997年,人类基因组中心中国,EST数目已达719076,识别人类基因组基因200左右,两个计划,2种真菌测序完成,完成了141种病毒测序,HGP取得成果199

2、7年,2,对医学的影响,功能基因组学,蛋白质组学,药物基因组学,疾病基因组学,肿瘤基因组学,表观遗传学,1,2,3,4,5,6,post genome project,后基因组计划内容,第一点,研究不同个体的细胞、组织、器官在外源性物质(主要是药物)作用下基因表达谱的变化及其与表型特征的可能关联，用以阐明外来物质体内生物效应的变化情况。,第二点,研究不同遗传变异对个体药物反应和药物效应的作用，这部分过去一直是药物遗传学的研究内容之一。,药物基因组学,药物基因组学是在基因组整体水平上阐明人类遗传变异与药物反应关系的学科，其内容主要包括两个方面：,主要目的：,指导新药创制,指导临床研究,指导药物的

3、 合理使用,药物基因组学立足于基因组的所有基因，以向临床治疗药物的高效和安全应用提供遗传学指导作为最终目标,Vangjeli等研究发现肾素基因C5312T多态性与高血压有关，携带T等位基因的人肾素基因与收缩压增高有关。有关研究比较ARB氯沙坦和肾素抑制剂阿利吉仑降压疗效与肾素基因多态性的关系，结果显示两组药物降压作用与其呈显著相关，且氯沙坦组的相关性更明显，其中1Tr基因型比CT、CC基因型更敏感。,肾素基因C5312T,Conen等对18437名白种健康妇女的NPPA基因单核苷酸多态进行了前瞻性研究，随访98年，有296的妇女发展为高血压，其中rs5063多态A等位基因和rs5065多态C等

4、位基因携带者的高血压发生率显著降低(危险比分别为088和095)。提示NPPA基因在血压调控中起关键作用，是高血压的独立保护因素。,NPPA基因单核苷酸,举例：,肿瘤基因组学,定义,肿瘤基因组学是在人类基因组学的基础上,寻找癌相关基因组及遗传序列,筛选及检测肿瘤特异性或相关性表达,判断基因间相互关系,并比较个体之间基因差异,最终用于指导肿瘤发病机制研究及临床肿瘤个体化治疗。,肿瘤基因组学,目的,通过对肿瘤细胞基因组中各种突变（所有的基因扩散区域，所有基因丢失区域，所有编码区的基因突变，所有染色体重排，所有甲基化以及基因表达谱）的鉴定，以此阐明癌症发病分子机制，为肿瘤的早期诊断提供分子标志，为临

5、床个体化治疗和预后判断提供分子基础，为选择特异性药物作用靶点提供科学依据。,发展,从鉴定癌基因到肿瘤基因组学研究,全球大协作与ICGC,测序技术和生物信息分析方法与肿瘤基因组变异图谱,01,03,02,1、在开展国际合作之前, 英国和美国等基因组学研究的先进国家已经启动了本国的肿瘤基因组项目 “癌症基因组项目”(Cancer Genome Project, CGP） 2、ICGC病例入组标准和数据分析存储标准 3、ICGC的项目进展和亮点成果 截至2014年5月, ICGC共协调启动了针对22个癌症类型的74个研究项目。,ICGC的项目进展和亮点成果,截至2014年5月, ICGC共协调启动了

6、针对22个癌症类型的74个研究项目, 这些项目承诺完成至少25000例肿瘤患者的癌组织测序分析.,ICGC的项目进展和亮点成果,乳腺癌,从癌细胞克隆进化的角度，英国Sanger的研究团队分析了21例患者组织的全基因组突变位点以及相邻碱基的序列, 提出了突变过程标签的概念 . 利用这种分子标签对患者聚类 ,发现与患者生殖系BRCA1/2的突变情况相吻合。与此同时, 通过对癌组织超高深度的测序, 可以对癌组织突变的等位基因频率(allele frequency)进行估算和定相(phasing), 从而对患者的癌组织系统发生在分子水平进行勾画, 更重要的是可以识别出癌细胞克隆亚群形成过程中的关键节点

7、基因.,ICGC的项目进展和亮点成果,骨髓异常增生综合征,骨髓异常增生综合征(MDS)的基因组学研究 在骨髓异常增生伴环状铁幼粒细胞(MRS)中发现SF3B1的突变频率高达65%, 生物学实验进一步证实该基因突变导致mRNA的异常剪切从而诱发MDS的发生,ICGC的项目进展和亮点成果,龈颊鳞状细胞癌,龈颊鳞状细胞癌 （OSCC-GB）的外显子组分析 USP9X, MLL4, ARID2,UNC13C和TRPM3在OSCC-GB中突变频率较高。DROSHA和YAP1在OSCC-GB患者中经常发生扩增 ,而DDX3X则经常缺失。,肿瘤个体化诊疗,在肿瘤临床实践中, 大量分型、分级和分期相同的癌症患者, 治疗效果和预后显著不同. 因此, 要建立和发展科学合理的个体化治疗策略、方案和技术。,现任美国国立癌症研究所所长的Ha