第七章-MHC及抗原呈递.ppt

1、主要组织适应性抗原系统和抗原呈递，第七章，第一节，概述，发现主要组织适应性抗原系统：一、组织适应性抗原(histocompatibility antigen )代表引起个体特异性排斥反应的同种异型抗原，又称移植抗原二， 主要组织相容性抗原系统(majorhistocompatibilityantigensystem，MHS )是众多组织相容性抗原系统中引起强烈而快速排斥反应的抗原系统，也是主要组织相容性系统(majorhistocompatttem 主要组织相容复合物(major histocompatibility complex，MHC )是编码MHS的基因在同一染色体上呈现一组紧密连锁且

2、具有高度多态性的基因组，该连锁组统称。 四、人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA )人主要组织相容性抗原系统。 编码这个抗原的基因也被称为HLA。 第二节，MHC基因及其编码分子，一，MHC基因分类及其多样性： (一)人和小鼠MHC复合体中的基因座1 .经典MHC的I和II类基因HLA I类HLA II类2 .免疫功能相关基因血清补体成分的编码基因C4b、C4a、Bf等抗原加工相关基因HLA-DM等非经典类基因HLA-E、HLA-G等炎症相关，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、mic-a (MHC等级链相关)和MIC-B分散在几个非免疫相关基因上它们具

3、有明显的多态性，表达在大多数有核细胞的表面。 (二) MHC类分子的分类、结构和分布，1，分类：HLA-E，-G和-F属于非典型的MHC基因，又称MHC-b基因。 作为HLA系分子的重链，与15号染色体上的2微球蛋白基因编码产物以非共价键结合，成为HLA系抗原。 HLA类分子三维空间构型图，2 .结构： 2个多肽链(非共价键糖蛋白，Ig超家族成员): 链(重链):340个氨基酸残基、分子量44kDa、MHC类基因编码、高度多态性的细胞外区- 1、2功能区、抗原键位点分子多态性的基础在构成3功能区域、Ig样折叠、CD8分子结合部位的膜贯通区域： 3的3个畴的c端侧有短的连接区域。 胞内区：含有约

4、30个氨基酸残基。 2-微球蛋白(2m ) :含有99个氨基酸残基，分子量12kDa，由15号染色体基因编码。 与MHCI类分子的抗原性无关，也不直接与抗原肽段结合，是其分子重链在细胞膜表面的表达及其正常生理功能所必需的。 板书，3，hla类分子的分布：分布：有核细胞(包括血小板和网状红血球)表面。 存在形态：膜结合：不同组织细胞表达系分子量不同，如淋巴细胞(最多)、肾脏、肝脏及心脏(次)、神经组织(少)。 可溶性：存在于血清、初乳、尿等体液中。 类基因区共包括9个免疫相关基因座： HLA-DP、DN、DM(DO )、DQ和DR等5个基因家族，每个家族包括a和b两种基因座，分别编码HLA-II

5、 a和b链。 第区内其他免疫相关基因：抗原加工提取相关基因抗原肽转移物基因(TAP1，TAP2)巨大多功能蛋白酶基因(LMP )。 (三) MHCII类分子的分类、结构与分布、HLA类分子的三维构型图，2 .结构：两个杂多肽链(非共价键糖蛋白，Ig超家族成员): 链： 1和2的功能区链： 1和2的功能区多肽键区： 1和1免疫球蛋白样区： 2和2的结构域为免疫球蛋白样区2 - CD4分子键部位。 跨膜区域：在两个域和两个域的c端侧分别有短的连接区域。胞质区：3，分布： (1)APC - B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞； (2)被活化的t细胞、精子和血管内皮细胞。 类抗原分子类抗原分子，肽结合

6、区：结合多肽免疫球蛋白样区： CD4或CD8跨膜区：锚定在细胞膜上的细胞内区：信号转导、总结：HLA-、类抗原的分布、表HLA-类和类抗原的结构一、 作为抗原呈递分子与适应性免疫应答相关的外来抗原被抗原呈递细胞吸收、处理后，与MHC-、类分子的肽结合区结合在抗原呈递细胞表面表达，该复合体被对应的淋巴细胞识别，开始适应性免疫应答反应。 MHC限制性参与t细胞的选择和分化，二、MHC分子作为调节分子的参与应答，1、编码补体成分，对参与炎症反应和病原体的杀伤。 2 .作为配体分子，将NK细胞和部分杀伤细胞的活性mhc分子调节为NK细胞表面受体分子KIR的配体，发挥抑制或活化作用。 3 .炎症相关基因

7、参与炎症反应的开始和调控，MHCII分子的功能汇总，thediversityandselectionoftcrlibrary，thenobelprizeinphysiologyormedicine 1996 fortheirde peterc.dohertyrolfm.zinkernagelaustraliaswitzerlandst.judechildrensresearchuniversityofzurich是institutehospitalofexperime USA Zurich，Switzerland b.1940 b.1944，3，TCR是识别抗原基础MHC的H2d，Zinker

8、nagel-Doherty phenomenon，(1)限制免疫细胞间相互作用的MHC限制性表达抗原肽MHC复合体t细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其表面的CD4/CD8分子必须同时识别APC上的MHC- /类分子的Ig样领域。 CD4分子结合的MHC类分子CD8分子结合的MHC类分子，t细胞能够识别，t细胞表面的MHC单倍体型为MHC A APC细胞表面的MHC单倍体型为MHC A，t细胞不能识别，t细胞表面的MHC单倍体型为MHC A APC细胞表面的MHC单倍体型为MHC B，(二) TCR识别抗原的机制，2个假设： 1，双识别假设： t细胞上存在2个不同特异性的TCR，一个识别A

9、PC上的自身MHC分子，另一个识别APC上的外源或自身抗原片段。 2 .经修饰的自身： APC表面表达的抗原肽段引起自身MHC分子的修饰，被TCR识别。 第二种假设是TCR与MHC/抗原肽段的相互作用、TCR与MHC/抗原肽段的相互作用、4、MHC与t细胞的胸腺选择、经Bevan(1977 )和Zinkernagel (1978 )证实的现代器官移植始于肾移植。 最初的肾移植是在1936年，前苏联医生沃洛诺夫将尸体的肾脏移植给汞中毒患者。 患者为26岁年轻人，因肾功能衰竭已病，无药可救。 于是沃洛诺夫给他做了手术，但一直没有成功，患者48小时后死了。 五、MHC和组织器官移植，简史，幸运穆雷，

10、1954年，美国波士顿穆雷医生为21岁女患者进行肾移植，取她和卵双胞胎的肾脏。 患者患有严重的肾炎，在生命危重时接受了这份宝贵的礼物，成为第一个异体移植成功长期存活的患者。 穆雷获得了诺贝尔生理学医学奖。 这是器官移植史的重要里程碑，几百年来人类的幻想终于实现了。心脏移植，1967年12月3日，25岁的年轻女性不幸死于交通事故，她的心脏毫无损伤地被移植给54岁晚期动脉硬化性心脏病商人，人类首例异体心脏移植手术成功。 伯纳德医生的手术成功使患者顺利度过了17天的生命，最终因肺炎夺去了他的第二次生命，这在人类器官移植史上仍是划时代的伟大成就。 五、MHC与组织器官移植，1、宿主抗移植物反应： (h

11、ost versus graft response，HVGR )器官移植后受体对供体的反应。 2 .移植物抗宿主反应(graft versus host response，GVHR )骨髓移植后移植物对受体的反应。 实质：免疫应答，1，直接途径： (1)供体APC直接刺激供体t细胞；(2)直接效应细胞杀伤移植物2，间接途径；(1)供体APC提供供体抗原；(2)间接效应细胞杀伤移植物，同种异体移植最大特点：能显着刺激早期t细胞的增殖，功能：1)抗原呈递和免疫活化作用DC是专属的抗原呈递细胞，活化t细胞。 2 )免疫调节作用分泌IL-12等多种细胞因子，调节免疫细胞的功能。 3 )参与诱导中枢和外

12、周免疫耐受的DC细胞通过去除自身反应性t细胞来诱导中枢免疫耐受。 4 )参与调节b细胞功能分泌的IL-6R促进记忆b细胞向浆细胞分化5 )参与固有免疫应答的DC细胞可使NK和NKT细胞产生大量IFN调节免疫应答，是固有免疫和适应性免疫的桥梁。 2 .单核/巨噬细胞是APC细胞中具有较强吞噬能力的细胞。 功能：1)参与固有免疫应答；2 )通过炎症反应促进；3 )实施免疫杀伤，成熟中性粒细胞和m甲表达的受体和表面分子a中性粒细胞BM； c被活化的m，a，b，c，3. B淋巴细胞是一种专用性APC。 其提示功能对辅助型t细胞的活化及b细胞的TD抗原应答产生抗体起重要作用。 二、抗原的处理和提出、抗原

13、加工或处理： APC将细胞质本身产生或进入细胞内的抗原分子分解加工处理成一定大小的多肽片段，使多肽与MHC分子结合，然后以抗原多肽MHC复合体的形式在APC表面表达。 抗原呈递：在APC与t细胞接触的过程中，t细胞识别在APC表面表达的抗原肽MHC复合体，向t细胞呈递抗原信息的过程。 根据抗原的性质和来源，可分为MHC类分子通路(内源性抗原通路)、MHC类分子通路(外源性抗原通路)、非经典抗原呈递通路(MHC对抗原交叉呈递)、脂质抗原的CD1分子通路。 比较MHC系分子途径和MHC系分子途径，(1)MHCI系分子呈现抗原，3阶段、1处、3阶段：产生抗原肽段，肽段向内质网运输，肽段与MHCI系分

14、子结合和表达。 一个地方：内质网膜。 1、内源性抗原肽段的产生(1)多肽的泛素化(Ubiquitination) E1、E2、E3活化泛素分子泛素分子和多肽，形成多泛素多肽链复合体。 折叠多肽时，稳定性降低，容易被蛋白质组学水解。 同时，给出了蛋白质组学的识别结合部位。 (2)蛋白质组学的水解作用，2 ) MHCI系分子的合成和组装，所需的分子合作伙伴是，1 )驱动蛋白(Calnexin ) :第一个分子合作伙伴，在稳定的内质网膜上还没有与b2 m组装的mhci系分子重链。 2 )钙网蛋白(Calreticulin ) :钙网蛋白置换钙结合蛋白与HLAI类分子结合。3)erp57:mhci系分

15、子重链内的二硫键的形成有可能参与。 4)TAP相关糖蛋白(TAPas in ) :介由I、跨膜区域的tap和MHCI类分子的结合。 ii .与mhci系分子重链a3结构域相互作用，维持空荷mhci系分子结构的稳定性。、无载MHCI类分子肽键槽维持开放状态。 IV、滞留不与TAP相互作用的MHCI系分子。 2、组装MHCI类分子的合成，MHCI链(新合成)进入内质网膜与钙结合蛋白结合，与2微球蛋白(2M )结合钙结合蛋白分离，MHCI2m异聚物与蛋白质复合体(钙网蛋白，TAP 1 Hsp70家族： Hsp70将这些肽段结合，稳定蛋白酶切断后的内源性肽段，并将其送入内质网与TAP分子结合。 2 ) tap:(atpdependenttransporterassociatedwithantigenprocessing )是属于atp结合盒蛋白(ATP-bindingcassette transporter，)的MHCI类分子抗原TAP-1