IgA肾炎的发病机制病理和治疗201012115194501.ppt

1、薛骏复旦大学附属华山医院复旦大学肾脏病研究所，IgA肾炎的发病机制、病理及治疗，首要特征：发病率呈明显的区域差异，流行病学资料显示亚洲人的发病率最高，约占肾活检总数的30%左右，其次是欧洲，约20%，北美最多的第二个特点第三个特征是以血尿为主，但临床表现范围广的肾小球疾病约40P%的患者是上呼吸道感染后发作性肉眼血尿30%的患者只是镜下血尿，而伴有或不伴有蛋白尿的其他10%的患者是肾病综合征和进行性肾功能障碍中5%的患者是恶性高血压和急进性肾功能不全。 因此，总体上，大多数IgA肾病患者预后良好，约15 %在10年后出现肾功能衰竭，200%的患者在20年后出现肾功能衰竭。 发病机制：1.IgA

2、异构化2 .粘膜骨髓轴异常调节3 .基因多态性4 .异构化IgA介质膜细胞增殖、足细胞凋亡、间质纤维化、IgAN患者血清中IgA1存在糖基化异常，主要表现为ser/thr-o-ga lnac3- neu5a c、暴露的GalNAc 另一方面，暴露的GalNAc成为新生抗原，被IgG识别，形成IgA1-IC- IgG免疫复合物，Berger J在肾移植患者中发现了一个现象，相当多的IgA肾病患者肾移植后原发病复发。 另一方面，Silva FG发现附着于供体系膜区的IgA，肾脏移植到非IgA肾病的受体后逐渐消失。 该组现象IgA在肾脏中的沉积主要来源于全身产生和清除IgA的异常，黏膜骨髓轴调节异常

3、：局部黏膜天然免疫功能降低化学趋化因子及其受体在淋巴组织和淋巴细胞的异常表达骨髓组织对IgA肾病记忆淋巴细胞贮水池Th1/Th2的极性化作用于IgA肾病发病，上感、 IgAN血尿加重，各种病原体介导，de Fijter等将霍乱毒素b亚基疫苗接种IgA肾病患者及正常对照健康人鼻粘膜下，但IgA肾病患者粘膜及系统分泌的IgA明显低于正常人群。 另一方面，Roodnat等人在口服接种活着的伤寒疫苗后，也得到了与上述同样的结果。 这些现象导致局部黏膜免疫功能降低，大量病原体不能在局部及时有效地清除，致使黏膜固有层及黏膜外骨髓、扁桃体等组织致敏的记忆淋巴细胞形成增加，为随后产生大量异构IgA奠定了基础。

4、 局部黏膜天然免疫功能下降： DC功能异常j链阳性的浆母细胞异常聚集于骨髓，在黏膜低聚集局部吞噬细胞表面CD89的低表达、化学趋化因子及其受体在淋巴组织和淋巴细胞中的表达异常： CCL25的表达及CCL28和CXCL12在扁桃体骨髓中的高表达导致IgA阳性j链阳性的淋巴母细胞骨骨髓组织是引起IgA肾病的记忆淋巴细胞的贮藏池：早发ddY小鼠骨髓移植到静止型ddY小鼠，结果后者IgA在系膜区的沉积显着增加，大量蛋白尿反而将静止型ddY小鼠骨髓移植到早发ddY小鼠， 后者的IgA沉积明显减少，蛋白尿明显将早发ddY小鼠的骨髓移植到aly/aly小鼠(aly/aly小鼠是先天性淋巴结和外周粘膜淋巴组织

5、不足的小鼠品种，由于NIK基因的突变)，后者只有IgA沉积在肾脏， 无蛋白尿与肾损害暗示骨髓组织仅提供大量异常的IgA，需要进一步肾损害的Th1/Th2极性化在IgAN发病中的作用：Th1/Th2极性化在IgA肾病发病中的作用： Th1极性化，通过ITAM途径FcR1， 激活FcRIV受体，促进大量吞噬细胞的激活，引起的Th2极化是通过ITIM途径激活FcRIIB受体，抑制吞噬细胞的激活，减轻肾脏损伤，基因多态性：1，3半乳糖转移酶活性降低是引起IgA异构化的重要因素因此，其编码基因C1GALT1和其伴侣基因C1GALT1C1的多态性与IgAN的关系(北京) d32-CCR5基因多态性与IgA

6、N的预后密切相关(法国) ACE基因多态性：日本人发现DD基因型、d等位基因和IgAN进展之间的相关AGT基因多态性：日本的研究结果是T235等位基因，而C(-20 )是与肾功能恶化相关的IL-1等位基因2(IL12 )和IL-1Ra等位基因2(IL12 ) TNF-等位基因2(TNF2)与3个步骤： (1)循环中引起肾炎的IgA、或IgA-IC复合体的形成；(2)与对应于系膜区的受体结合。 (3)介导一系列病理生理变化，如炎症介质的活化、炎症细胞的浸润、细胞增殖、足细胞凋亡、间质纤维化等。 pIgA1-IC -TfR、1gA肾病的病理组织学分级(Lee、1982 )、1gA肾病的肾小球病变的

7、病理学分级(HAAS 1997 )、分子病理学： (1)化学趋化因子IFN-r/IL-10的比例与肾功能恶化正相关炎症因子的表达和蛋白尿的程度正相关IL-10的表达与小管间质损伤相关；(2)生长因子主要为转化生长因子(TGF-)、血小板生长因子(PDGF )、成纤维细胞生长因子；(3)黏附因子主要为ICAM-1、ELAM-1和vccf (4)纤维化的相关因子主要为ASMA (抗平滑肌抗体)，并与间质纤维化平行地表达。 这些主要生物活性物质的高表达结合形态学的改变，为临床判断IgAN病情发展提供了重要线索，是今后形态功能病理学发展的方向。 临床病理新分型1 .单纯性镜下血尿型(I-H )尿检异常

8、：镜下血尿，无蛋白尿，无肉眼血尿。 肾功能正常，无高血压。 病理：病理变化轻，系膜区IgA沉积少、硬化小球少、无新月体、小管间质病变轻、血管病变不明的电镜排除“薄基底膜肾病”2 .尿检异常型(uab )的发病常被遮住，病程不明，临床症状明显无低蛋白血症，肾功能正常，无高血压。 轻度系膜增生性肾炎、从FSGS至肾小球硬化系膜区的沉积除IgA外，IgG较多，出现血管袢沉积，间质病变虽轻至中度，但不存在广泛硬化。3、反复发作肉眼血尿型(rgh )肉眼血尿反复发作新鲜或陈旧，次数2次发作首次有数小时(24小时以下)先兆性感染(上感多，可能是胆囊炎或拉肚子)，发作期间有腰酸腹痛。 肉眼血尿发作期有持续尿

9、检查异常，但尿蛋白一般在1.5g/24h、最大2.0/24h以下无明显的低蛋白血症，肾功能有正常或轻度异常。 发病的年龄以青年居多。 肉眼血尿发作1个月内，可见节细胞性月牙体(10 )，无袢坏死，小球硬化少，间质病变轻，无严重血管病变。 4、新月体型(Cres.IgA-N )发病陡，临床上血尿突出。 伴有肉眼血尿可持续校长时间，或镜下血尿超过50万/ml。 可合并高血压，血肌酐可能轻度部分患者ANCA阳性。 病理：多伴有前缀坏死，新月体15，血管可呈纤维素样变性或坏死，Fibrin染色阳性。 5 .大量蛋白尿型(MP )以尿蛋白和水肿为主要表现，无肉眼血尿。 尿蛋白3.5g/24h，低蛋白血症

10、明显，Alb30g/l，有高脂血症，有明显水肿。 血压正常或轻度上升，肾功能可不正常，病程长。 病理：以小球硬化多见，基底膜病变多，小管间质病变轻中度。 高血压型(HT )突出表现为血压持续升高，经常使用降压药物控制，可有不同程度的肾功能衰竭，或合并不同程度的尿检异常。 孤立性肉眼血尿或持续镜下血尿，尿蛋白3.5g/24h。 血压上升，超过140/85mmHg，有无其他目标脏器障碍。 Scr正常或上升，但为5mg/dl。 慢性化病变重，球状硬化多，间质病变中至重度血管病变突出，血管透明病变多。 7 .终末期肾功能衰竭型(ESRD )血肌酐大于5.0mg/dl。 在病理多见球性硬化，小管间质病变

11、严重。 免疫和非免疫治疗是目前关注的焦点主要集中在三个方面： 1、如何决定哪些患者需要接受治疗。 2 .如何确定综合治疗方案。 3 .如何个人选择免疫和非免疫治疗方案。 治疗、独立危险因素：肾功能损伤、大量蛋白尿、高血压和高尿酸血症Bartosik LP等研究显示，平均动脉压(MBP )超过97mmHg的IgAN患者每增加1mmHg MBP，每年的GFR均多于0.2ml/min 24hr尿蛋白危险因子、IgAN患者的组织学危险因子、a :独立的危险因子、非免疫治疗： ACEI/ARB扁桃体切除鱼油抗血小板、抗凝血脂降低治疗、ACEI/ARB: Praga M等是在随机对照研究实际达到相同的血压

12、控制目标的前提下最近完成的COOPERATE研究入选336例非糖尿病肾病患者，其中50%为IgAN，亚组分析显示ACEI联合ARB治疗不仅能更有效地降低蛋白尿，同时还能更显着地缓解肾功能进展。 血压控制的复盖目标也达成一致，对蛋白尿1.0g/d的患者为BP125/75mmHg，对蛋白尿0.5-1.0g/d的患者为BP130/80mmHg .扁桃体切除，Barta等人随访了35位IgAN患者的Xie Y等54 其中48名接受扁桃体切除，随访48-326月，经Kaplar Meier和多元回归分析，扁桃体切除组肾存活率(89.6% )明显高于对照组(63.7%，P=0.0329 )，故反复扁桃体感

13、染后有肉眼血尿，肾功能轻度损伤重复肾活检资料提示扁桃体切除可减少IgA沉积和系膜增生，但对小管萎缩、小动脉硬化不利，鱼油：瑞典一组研究资料提示32名IgAN患者(伴有中度肾功能损伤)，鱼油治疗对肾功能保护无任何益处。 Mayo医学中心随机对照研究共选入106名IgAN患者，随访蛋白尿1g/d、Scr3mg/dl、eicosapentaenoic1.8g和docosahexaenoic1.2g年和5年，鱼油治疗组Scr 因此，关于鱼油治疗IgAN的建议是根据患者的经济状况和能否耐受鱼油的胃肠反应，让患者自由选择。 对于IgAN微小病变，表现为肾病综合征，病理表现为IgAN沉积于系膜区，小球结构基本正常，电镜显示广泛的足突融合，激素疗效良好。对Scr133mmol/L、24hr尿蛋白13g的患者，以IgAN患者为主体，来自意大利学者Pozzi领衔研究组共选取86名IgAN患者，均符合上述标准，随机分为激素治疗