第23章肾素-血管紧张素系统药理.ppt

1、第23章肾素-血管紧张素系统药理 第一节 肾素-血管紧张素系统 一、肾素-血管紧张素系统（RAS）构成 RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液 系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。 1.肾素（renin） 为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌， 只作用于血管紧张素原。,肾素分泌的调节 （1）交感神经张力：交感兴奋球旁细胞1受体， 肾素释放，阻滞剂抑制肾素释放。 （2）肾内压力感受器：肾动脉灌注压（85mmHg）， 激活球旁细胞压力感受器，肾素释放。 （3）致密斑：位于远曲小管起始部，Na+，如利尿药 可激活致密斑，肾素释放。 （4）活性物质与

2、药物：Ang负反馈调节肾素分泌 （Ang，肾素分泌） Ang受体拮抗药、ACEI均促进肾素释放； 扩血管作用的NO、缓激肽，低血钾促肾素释放。,2.血管紧张素转化酶（ACE） 为含锌蛋白水解酶存在各种组织，血管内皮 细胞膜上最多，使AngAng。也降解缓激肽等 (激肽酶) 。 细胞型：在细胞膜表面，对血压调节产生重要作用。 血浆型：为可溶型，存在于体液中。 3. 血管紧张素及其受体 血管紧张素原为2球蛋白，主要肝脏合成释放入 血。经催化生成多种Ang，作用于相映的受体产生作 用，已鉴定出数种Ang及其受体。,RAS系统 激肽系统 血管紧张素原 激肽原 （肾素） Ang(活性低） 缓激肽 （AC

3、E） 糜酶旁路 Ang 失活 AT1 AT1 受体 AT2受体 缩血管+醛固酮，血压 释放NO,部分对抗 心血管重构 AT1 受体作用,AT1受体：心血管、脑、肾、肾上腺、肝、肺等。 效应： 直接缩血管，升血压；促进醛固酮分泌；兴奋 突触前膜AT1受体，促进NE释放；兴奋肾上腺髓 质AT1受体，促进儿茶酚胺释放；血压。 AT2受体：广泛分布胚胎组织，随生长发育急剧下降， 可能与胚胎的生长、发育、分化有关。 效应： 激活缓激肽B2受体和NO合酶，舒血管，降血压； 对抗AT1受体的心血管增殖与重构作用、参与细 胞凋亡。,Ang升高血压机制： （1）兴奋血管AT1受体，直接收缩血管（40倍与NE）。

4、 （2）（Ang/）兴奋肾上腺髓质AT1受体，促进 儿茶酚胺释放。 （3）（Ang/）兴奋肾上腺皮质AT1/ AT2受体， 促进醛固酮分泌。 （4）兴奋突触前膜AT1受体，促进NE释放。 （5）作用于肾小球出、入球小动脉AT1受体，减少肾小 球血流量和尿量。,Ang参与重构： （1）Ang增加心肌细胞内DNA,RNA含量及代谢转化， 增强蛋白质合成，促进心肌肥厚。 （2）Ang还快速诱导c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的 表达，促进细胞生长繁殖，参与重构。,第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI） ACE活性部位含Zn+,抑制剂要与含Zn+活性部位 结合，使酶失活。 ACEI与Zn

5、+结合的基团不同，ACEI分为三类。 （1）含巯基（-SH）药物，如卡托普利。 （2）含羧基 (-COOH) 药物，依那普利。 （3）含磷酸基 (POO-) 药物，如福辛普利。 ACEI与Zn+的亲和力，与“附加结合点”的结合数 决定强度，持续时间。通常含羧基药物与Zn+结合较牢 作用强而持久。,药理作用 1.抑制转化酶，Ang形成，扩血管降压 舒张小动、静脉，心脏前后负荷，改善血流 动力学；取消Ang致醛固酮分泌，水钠潴留，升高 血压，心血管重构等作用，有利降压及治疗充血性 心衰。 2.抑制激肽酶水解，扩血管 转化酶即激肽水解酶（激肽酶），抑制激肽酶 水解，缓激肽扩血管。缓激肽激活内皮细胞激

6、肽B2 受体，促进NO、 PGI2释放, 扩血管并抗血小板聚 集、粘附、抑制重构等。,3保护血管内皮细胞、抗动粥作用 动物和临床表明，ACEI能逆转心衰、动脉硬化， 高血压对内皮细胞的损害，恢复内皮依赖性舒张 功能；ACEI还有抗脂质过氧化，抗动粥作用。 4抗心肌缺血、保护心肌 ACEI抑制心肌再灌损伤，抗自由基对心肌损害 卡托普利减少心梗病人再梗死危险性。 5增加胰岛素敏感性 卡托普利等能增加糖尿病、高血压病人对胰岛素 的敏感性。 6. 阻止心血管病理性重构 阻止或逆转心肌肥厚和血管平滑肌增殖。,临床应用： 1.治疗高血压 特点（1）对轻、中度高血压,单用可控制。 （2）合用利尿药,效应。

7、（3）对肾性高血压（肾素高）疗效突出。 （4）对伴心衰、糖尿病肾病高血压，可为首选。 （5）逆转心血管重构作用强。,2充血性心衰（CHF）、心肌梗死 ACEI改善CHF预后并降低死亡率，延长病人的 寿命，对强心苷和利尿药治疗无效的病人常有效。 ACEI降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动 力学和重要器官的血液灌注。 卡托普利、依那普利等，都可降低心梗死亡率。,3糖尿病肾病 糖尿病常伴有肾损害。 （1）ACEI对糖尿病、型，不管有无高血压， 都能阻止肾功恶化。 （2）对高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEI 能减轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球 小动脉而降低囊内压，减轻AT等收缩小动脉

8、引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。 （3）对肾动脉阻塞、肾动脉硬化、双侧肾血管病变， ACEI能加重损害。 原因：ACEI扩张出球小动脉而降低肾小球滤过压， 影响其肾功能。,不良反应（1）低血压：首剂药量不要过大。 （2）干咳：是停药主要原因，不吸烟和老人发生率高， ACEI之间有交叉性。 （3）高血钾：醛固酮分泌减少，血钾升高。 （4）无致畸但影响胎儿发育，甚至致死，孕妇禁用。 （5）血管神经性水肿：较罕见但严重，在唇、舌和面 部，偶见喉头水肿，可能与缓激肽和代谢物有关。 （6）含巯基药，如卡托普利可引起味觉异常、皮疹、 白细胞缺乏（多见于肾功能不良）等。,卡托普利(captopril开博通

9、，巯甲丙脯酸) 生物利用度75%，食物影响吸收，口服30min作用 持续8-12h。 作用: 降压作用较强，血压降低15-25%，心率不变、 改善肾血流量。 应用 1.治疗高血压：合用利尿药,效应，死亡率和病残率 2.充血性心衰：对强心苷和利尿药无效者常有效。 3.心肌梗死：早期使用改善心功能，降低死亡率。 4糖尿病肾病：疗效肯定（FDA指定的ACEI） 【禁忌】双侧肾动脉狭窄,依那普利（enalapril） 口服不受食物影响，起效缓慢，作用持续 24h,1次/d，降低肾血管阻力，肾血流量， 心率不变，对血糖和血脂影响不大。 主要治疗高血压、充血性心衰。不含巯基， 无蛋白尿、味觉障碍、白细胞减

10、少。,第三节 血管紧张素(AT1)受体阻断药 90年代，氯沙坦（losartan）第一个非肽类AT1 受体拮抗药用于临床，缬沙坦、依白沙坦、坎地沙坦 等。 这类在受体水平阻断RAS，作用比ACEI更为专一， 通过拮抗Ang作用，产生类似ACEI的作用。,作用特点 （1）能阻断糜酶旁路生成的Ang（70%），故抗 Ang比ACEI更完全。 （2）不影响ACE，不产生与缓激肽有关的咳嗽。 （3）缺乏ACEI的缓激肽-NO途径的对心血管保护作用。 （4）AT1受体拮抗药与ACEI合用，对减轻心肌重构、 降压、降低血浆醛固酮和NE，有良好的相加 作用；不良反应没有增加，好于一药单用。,氯沙坦（losartan） 口服易吸收，生物利用度33%，主要在肝脏代谢， 代谢物活性强。