免疫抑制剂在肾脏病中的应用

1、免疫抑制剂在肾脏病中的应用,张宏 北京大学肾脏病研究所 北京大学第一医院肾脏内科,2004 ADR,United State Renal Data System,全球透析人群的增长趋势,肾脏疾病已成为全球共同关注的事件,Primary Causes of Renal Failure in New ESRD Patients,44.4,26.6,9.9,2.4,16.8,0,10,20,30,40,50,Diabetes,mellitus,Hyper-,tension,Glomerulo-,nephritis,Cystic,kidney,disease,Other,From USRDS. Am

2、J Kidney Dis. 1999;34(suppl 1):S63-S73.,% of patients,Primary Causes in Renal Diseases,Zhou FD. NDT. 2008 in press,肾小球疾病是我国ESRD的主要原因,原发性肾小球疾病 微小病变肾病 系膜增生性肾炎 IgA肾病 膜性肾病 膜增殖性肾炎 局灶节段性肾病,继发性肾小球疾病 狼疮性肾炎 过敏性紫癜肾炎 乙肝肾炎 丙肝肾炎 ,免疫介导的肾小球疾病,糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏疾病的治疗中其重要的作用,糖皮质激素的作用机理,糖皮质激素受体（GCR） 有核细胞都有GCR 直接或间接影响基因转录

3、 10-100个基因具有糖皮质激素反应元件 直接抑制NF-B抑制细胞因子的产生 间接抑制NF-B：I B 影响转录后过程 mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌,细胞因子: TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF 免疫受体: Ig 链、TCR、IL-2R、MHC I、II 粘附分子: ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1 其它: NOS, Metaloproteinases,糖皮质激素的作用机理（续）,抑制促炎症因子 IL-1 IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF 减少炎症部位白细胞聚集 通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子 E-selectin, VCAM-1,

4、 ICAM-1 抑制烷酸产物 如白三烯（leukotriene） 降低血管通透性,原发性肾病综合征,单纯性肾病综合征,青、少年起病,先用糖皮质激素,有效 （2-3月内 尿蛋白）,无效（时间） （激素抵抗）,逐渐撤药,巩固,尿蛋白 （激素依赖）,中老年 起病,肾活检诊断 明确后用药,决定是否加用细胞毒类药物,伴血尿、高血压的肾病综合征,糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗,急进性肾炎（RPGN、） 细胞型新月体为主时 出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时 甲基强的松龙冲击治疗 口服激素+CTX,狼疮性肾炎呈活动病变者 呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎? 呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾? 药物过敏性间质

5、肾炎?,肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂,Alkylating agents 环磷酰胺 (CTX) 苯丁酸氮芥（瘤可宁） Immunophilin binding agents 环孢素 A (CsA) 普乐可复(FK506) 雷帕霉素(rapamycin) Purine synthesis inhibitors 硫唑嘌呤(AZA) 吗替麦考酚酯 (MMF) Pyrimidine synthesis inhibitor 来氟米特(LEF) Others,细胞毒及免疫抑制剂作用机理,烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞,MMF,环孢素A FK506,DNA和RNA 从头合成,LEF,体细胞,calcin

6、eurin,Immunophilin (亲免素) 结合剂,Immunophilin可结合一系列免疫抑制剂 环孢素A（CsA） 普乐可复（ FK506, tacrolimus） 雷帕霉素（rapamycin, sirolimus）,Calcineurin,CsA/CyP FK506/KFBPs,-,TCR,Src, Syk, Adaptors,PLC,Ca 2+,NFAT,MEF2,NFB,T-cell activation,Cytokine gene transcription,环孢素A（CsA）,二线药物 用于难治性肾病综合征 顿挫蛋白尿 用法 5mg/kgd，分2次口服 血浓度谷值100-

7、200ng/ml 2-3个月后缓慢减量 共服半年左右？,副作用 肾毒性 肝毒性 高血压 高尿酸 多毛 牙龈增生,CsA的肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病 血管收缩（肾素产生、释放增多） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾脏低灌注、低滤过 慢性CsA肾病：CIN,PTC,间质成纤维细胞,CsA,+,+,TGF,Tubulotoxicity,间质纤维化,Collagen Synthesis,MMP Activity,ACEI,-,IGF-I,-,FK506,最早应用于器官移植 系统性红斑狼疮和狼疮肾炎 国内多家临床观察 难治性肾病综合征 北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察,FK506治

8、疗狼疮肾炎的初步观察,5例弥漫增殖性狼疮肾炎 FK506 开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度（2-15ng/ml） 强的松 初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量， 6个月减至10mg/d-15mg/d 观察6个月,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,疗效及安全性,2例完全缓解，3例部分缓解 SLEDAI：181.22下降为42.83 血清白蛋白全部恢复正常：早 尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。 肾功能恢复或保持正常 4例重复肾活检，AI由15.254.92显著下降为3.251.71 副作用：3例ALT升高、2例出现胃肠道症状、2例血糖升高、1

9、例肺部感染，均为一过性。,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,治疗前后肾脏病理的变化（6月）,治疗前,治疗前,治疗后,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,FK506治疗膜性肾病的RCT研究,北京大学第一医院 浙江大学第一医院 北京协和医院 复旦大学华山医院 温州医学院第一附属医院 上海交大仁济医院 南方医科大学附属医院,背 景,特发性膜性肾病（IMN）是成人原发性肾病综合征最常见的病理类型之一，其治疗仍是目前临床工作中的难题。 目前认为，联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗有一定疗效，后者主要包括烷化剂和calcineurin抑制剂等。,Kidney In

10、t. 2002; 61: 349-50,Corticosteroid and alkylating agent,Chlorambucil: Kidney Int 1995, 48: 16001604, Cyclophosphamide: J Am Soc Nephrol 1998, 9: 444450,Corticosteroid and calcineurin inhibitor,Recent Grade A evidence supports cyclosporine using as a first-line option in IMN,Kidney Int, 2001, 59: 148

11、4-1490 Kidney Int, 2001, 59: 1983-1994 Kidney Int 2007, 72: 14291447,D.Cattran et al: Kidney Int 2007 72, 14291447,他克莫司是一种新型的calcineurin抑制剂 体外试验表明，相对于CsA，他克莫司对antigen-driven T cell 的激活、细胞因子的产生以及淋巴细胞增殖的有较强的抑制作用 来自肾移植的研究发现，他克莫司比CsA抗排异作用强且副作用小,Immunol Today. 1989; 10: 6-9 BMJ. 1999; 318: 1104-7. Transp

12、l Int. 2005; 18: 379-84. Am J Transplant. 2004; 4: 937-45.,有安慰剂对照研究报道他克莫司单独治疗IMN有效。,Kidney Int 2007, 71: 924930,问题,他克莫司联合激素 vs. 经典方案 他克莫司的潜在肾间质毒性？,目 的,通过与经典方案对照的RCT研究来评价他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效和安全性。,患者将按1:1比例随机进入他克莫司组或CTX组 他克莫司：起始剂量为0.1mg/kg/d，维持谷浓度5-10ng/ml，6个月；减量至2-5ng/ml，3-6个月 CTX： 2mg/kg/天，累积剂量12

13、g 两组病人均接受糖皮质激素的治疗：强的松1mg/kg/d，4周后逐渐减量。,治疗方案,完全缓解：尿蛋白0.5 g/d；SAlb正常；Scr及eGFR正常。 部分缓解：尿蛋白0.53.49g/d且下降50%；SAlb30g/L；肾功能稳定。 无效：不符合以上两个标准者。 复发：已经获得缓解者，24小时尿蛋白再次大于3.5g，祛除诱因（如劳累、感染等）2周内不能恢复。,疗效判定,Kidney Int 2007, 71: 924930,Baseline,6个月的疗效,The remission rate (CR+PR) was significantly higher in Tacrolimus

14、group than that in CTX group at half year (93.9% vs. 70.4%，P0.05),1年时的疗效,There was no significant difference of remission rate between the two groups (79.2% vs. 69.2%，P0.05),P=0.05,CTX,FK506,1年时的疗效,复发,Solid line: FK506 Dash line: CTX,P=0.60,复发,不良反应,严重不良反应 （SAE）,1年以后重复肾活检,P+ Tacrolimus (4.4mg/d) 6 ca

15、ses Male 2, female 4 Age 43-68y 1CR, 4PR, 1NR P+CTX 2 cases Male 1, female 1 Age 37,61 1CR, 1NR,病理类型的变化,P+FK5066 cases Stage II 2cases: 1 CR, 1PR Stage I II2cases: 1 PR, 1NR progression Stage II II2cases: 2PR H+CTX2 cases Stage II II2cases: 1CR, 1NR,肾小管萎缩和肾间质纤维化,P+ Tacrolimus no change in 4 cases mi

16、ldly aggravated in 2 cases* No typical signs of toxicity of calcineurin inhibitor (extensive vacuolation of tubuli and subaventitial hyalinosis ) P+CTX no change in 1 case mildly aggravated in 1 case,FK506治疗膜性肾病的RCT研究结论,FK506联合激素可用于特发性膜性肾病的治疗 短期疗效优于CXT联合激素 临床和肾脏病理上未见明显肾毒性,Tacrolimus治疗难治性IgA肾病 Tacrol

17、imus in steroids resistant IgA nephropathy with nephrotic -range proteinuriaA Pilot Study,张 宏 吕继成 王海燕 北京大学第一医院肾内科暨北京大学肾脏病研究所 卫生部肾脏疾病重点实验室,IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病,Fude Zhou, et al. NDT in press,大量蛋白尿是IgA预后不良强的危险因素,Lv J, Zhang H, et al. Nephrology 2008 Lv J Zhang H, et al. submitted,542 IgAN，Mean FU 6.5y

18、,IgA肾病呈肾病综合征治疗存在争议,IgA 肾病 大量蛋白尿治疗,病理类型轻微糖皮质激素缓解率好 Lai KN, et al. Clin Nphrol 1986; 26: 174,病理类型重 单纯激素 疗效 差 环磷酰胺 临床证据 缺乏 霉酚酸酯 临床试验 存在争议 环孢素A 临床试验 否定,Feehally J, et al. JASN 2005,Tacrolimus therapy a new option for IgA nephropathy?,Tacrolimus a new therapy in patients with steroids resistant nephrotic syndrome including MN, FSGS,MCD