第十五章--缓释与控释-药剂学.ppt

1、第十五章 缓释与控释制剂,学习目标 1了解缓释与控释制剂的特点及主要类型。 2了解控制口服药剂中药物释放的方法。 3熟悉口服缓释与控释制剂的制备方法。 4了解缓释与控释制剂的质量评价方法。,第一节 概述,缓释制剂是指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂。与普通制剂比较，给药频率有所减少，且能显著增加患者的顺应性。 缓释制剂用药后能在较长时间内持续释放药物而达到长效治疗作用。,控释制剂是指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物的制剂。血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性。 控释制剂用药后能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效

2、浓度范围。,一、缓释与控释制剂的特点、设计 （一）缓释与控释制剂的特点： 1.对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便。 2.使血药浓度平稳，峰谷波动小，有利于保持药物恒定的疗效，增加药物治疗的稳定性，并可避免药物血药浓度超过治疗范围而引起毒副作用。,3.可减少用药总剂量，用最小剂量达到最大药效。 4.缓释、控释制剂较一般制剂大，制备工艺复杂，价格较高。 5.某些药物不宜制成缓释、控释制剂，故仍存在一定的局限性。 6.剂量调节灵活度降低，如临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗。,（二）缓释制剂、控释制剂的设计： 1.药物的选择

3、： （1）缓控释制剂适用于半衰期短（4-8小时）的药物。半衰期太短（小于60分钟）或太长（大于12小时）者不宜制成缓释、控释制剂。 （2）对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，制成口服缓释制剂的效果不佳，也不适合制成缓控释制剂。 （3）剂量很大、药效很剧烈以、溶解吸收很差的药物、剂量需要精密调节的药物、抗生素类药物，一般也不宜制成缓释、控释制剂。 一般缓、控释的剂量是普通剂型的2-4倍，故普通制剂剂量大于1g时不适合制成缓控释制剂。,2.制剂的设计： （1）设计要求 缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围；稳态时峰浓度与谷浓度

4、之比应小于普通制剂。 （2）缓控释制剂的剂量 缓、控释制剂的剂量一般可根据经验，参考该药物普通制剂的用法和剂量换算。例如某药的普通制剂，每日3次，每次20mg，若改为缓、控释制剂，可以每日1次，每次60mg。也可采用药物动力学的方法进行计算。 （3）缓控释制剂的辅料 辅料是调节缓控释制剂中药物释放速度的重要物质。辅料选择适当能保证缓控释制剂中药物的释放速度和释放量达到设计要求，达到预期的缓控释目的。,二、口服缓释、控释制剂的主要类型 1.骨架型制剂 2.膜控型制剂 3.渗透泵制剂 4.胃内滞留型制剂 5.脉冲给药系统,三、控制口服药剂中药物释放的方法 缓释制剂和控释制剂可以克服峰谷现象，提供平

5、衡持久的有效血药浓度，如图14-1所示。,图14-1放此处,（一）降低药物溶出速度的方法 1.将药物制成合适的的盐或衍生物 2.控制粒子大小 3.将药物与具有延缓溶出的载体混合,（二）减小药物扩散速率的方法 1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.制成药物树脂,第二节口服缓释与控释制剂的 制备工艺 一、骨架型制剂 （一）亲水凝胶骨架片 1.常用骨架材料 （1）天然胶如海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶等； （2）纤维素衍生物如羟丙甲基纤维素（HPMC），甲基纤维素（MC），羧甲基纤维素钠（CMC-Na）等，其中HPMC（黏度4000100000Pa.s）最常用； （3）非纤维素多糖如壳聚糖、

6、半乳糖甘露聚糖； （4）高分子聚合物如聚乙烯醇（PVA）、卡波姆、聚维酮（PVP）、丙烯酸树脂等。,2.制备方法 由于亲水性高分子材料粘度较大，因此，不能采用普通湿法制粒压片法制备。可将高分子骨架材料与药物、稀释剂等处方成分用混合设备混合均匀后，添加适量水或乙醇制粒压片。也可采用干法制粒压片法或粉末直接压片法。,3.举例 尼莫地平HPMC骨架片：称取处方量尼莫地平（过100目筛）、乳糖、HPMC等各种辅料充分混匀后，用95%乙醇制软材，用24目筛制粒，置55烘箱中烘干后，整粒，加0.75%硬脂酸镁压片，压力均在67Kg，即得。,（二）溶蚀骨架片（蜡质类骨架片） 1.常用的骨架材料 （1）骨架材

7、料主要有蜂蜡、硬脂酸、巴西棕榈蜡、氢化植物油、单硬脂酸甘油酯和硬质醇等。 （2）骨架致孔剂主要有聚维酮、微晶纤维素、聚乙二醇和表面活性剂（如硬脂酸钠、三乙醇胺）等。,2.制备方法： （1）凝固法（熔融法）是采用熔融技术，即将药物与骨架致孔剂一起混悬于熔融的蜡质骨架材料中，温度控制在略高于蜡质熔点即90，熔融的物料铺开冷却、再固化、粉碎成一定粒度、压片。 （2）水分散法是先将药物、骨架致孔剂混悬于熔融的骨架材料中，然后喷散或滴于水中，收集在水面上形成的颗粒即得。 （3）热混合法 即将药物与十六醇在玻璃化温度（60）混合，团块用玉米朊乙醇溶液制粒，压片，此法制得的片剂释放性能稳定。,3.举例 例：

8、阿司匹林缓释片,（三）不溶性骨架片 不溶性骨架片是指以不溶于水或水溶性小的高分子聚合物为骨架来制备，口服后胃肠液渗入骨架孔隙，药物溶解并通过骨架中细小孔径的通道，缓缓向外扩散而释放。在药物的释放过程中，骨架始终保持原形最后由直肠排出体外。,1.常用的骨架材料 不溶性骨架片的材料有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯、无毒聚氯乙烯、聚硅氧烷等。其中EC是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一。,2.制备方法 将缓释材料粉末与药物混合，直接压片。如用乙基纤维素则可用乙醇溶解，然后按湿法制粒。此类片子有时释药不完全，大量药物包含在骨架中，大剂量的药物也不宜制成此类骨架片。,（四）离子交换树脂骨架

9、制剂 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来 。,二、膜控型制剂 膜控型制剂是将药物制成适宜剂型（如片剂、颗粒剂、小丸或药物粉末）包裹在一定厚度的衣膜内，通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和行为的一种缓释制剂。,（一）常用的包衣材料 1.蜡质包衣材料 2.微孔包衣材料 3.胃溶性薄膜包衣材料 4.肠溶性薄膜包衣材料,（二）制备工艺 1.膜控释小丸 膜控释小丸由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。丸芯除含药物外，尚含稀释剂、粘合剂等辅料，所用辅料与片剂的辅料大致相同。一般方法为

10、将药物制成适当大小的小丸，并分成34份，留出1份不包衣，其余的小丸分别包上不同厚度的包衣材料。然后将不包衣的和包衣的小丸混合、压成片剂或装于胶囊内。口服后，不包衣的小丸在胃液中迅速释放，起速释部分的作用，而包衣小丸则在肠内缓慢释药起到缓释作用。,2.膜控释小片 膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片或20片不等，同一胶囊内的小片可由包上不同缓释作用的包衣或不同包衣材料厚度的小片组成。此类制剂在体内外皆可获得恒定的释药速率，是一种较理想的口服控释剂型。,3.缓释颗粒压制片 在胃中崩解后类似于胶囊剂，并具有缓释胶囊的优

11、点，同时也保留片剂的长处。,（1）将三种不同释放速度的颗粒混合压片，其中一种是以明胶为粘合剂制备的颗粒，另一种是用醋酸乙烯（vinyl acetate）为粘合剂制备的颗粒，第三种是用虫胶为粘合剂制备的颗粒，药物释放受颗粒在肠液中的蚀解作用所控制，明胶制的颗粒崩解最快，其次为醋酸乙烯颗粒，虫胶颗粒崩解最慢。 （2）微囊压制片。如将阿司匹林结晶，以阻滞剂为囊材进行微囊化，制成微囊，再压成片剂。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。 （3）将药物制成小丸，然后再压成片剂，最后包薄膜衣。为此，先将药物与乳糖混合，用乙基纤维素水分散体包制成小丸，必要时还可用熔融的十六醇与十八醇的混合物处理，然后压片。再

12、用HPMC（5cPas）与PEG400的混合物水溶液包制薄膜衣，也可在包衣料中加二氧化钛，使片剂更加美观。,4.肠溶膜控释片 肠溶膜控释片是药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。,（三）举例 例氯化钾缓释包衣片,三、渗透泵制剂 构造：单室口服渗透泵片由片芯、包衣膜和释药小孔三部分组成。片芯用半透性包衣材料包衣后，在包衣膜上用激光或其他的方法开一个或一个以上的释药小孔，如图14-2。片芯由水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）或其他辅料组成；包衣膜由水不溶性聚合物等组成，在胃肠液中形成半透

13、膜。,原理：口服渗透泵片口服后，衣膜在胃肠液中选择性地使水渗入片芯，使药物溶解成饱和溶液，渗透压约40535066kPa，而体液渗透压只有760kPa，由于膜内外渗透压差的存在，药物由小孔持续泵出，其量与渗透进来的水量相等。当片芯中药物尚未被完全溶解时，释药速率按恒速进行，当片中药物逐渐低于饱和浓度，释药速率逐渐以抛物线式徐徐降低。胃肠液中的离子不会渗透进入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH无关，在胃中与在肠中的释药速率相等。 半渗透膜的厚度、孔径和孔率、片心的处方以及释药小孔的直径，是制备渗透泵型片剂的成败关键。释药小孔的直径太小，则减小释药速率；太大则释药太快。,图14-2放此处,（一

14、）渗透泵制剂的组成 渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透促进剂等组成。 1.药物 渗透泵制剂适用于治疗治疗窗窄、生物半衰期短或刺激性大的药物，对水中不稳定的药物不适用。渗透泵对药物的水溶性有一定的要求，包封于渗透泵中的药物溶解度应在0.050.3g/ml范围内，以保证适当的恒速释药和零级释药分数。溶解度小于0.05g/ml药物，可适当加入一些增溶剂以加快释药速度；溶解度大于0.3g/ml者，需加一些辅料使其溶解度降低。,2.半透膜材料常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯等。 3.渗透促进剂 渗透促进剂是指能够产生渗透压的物质，包括促渗透剂和促渗透聚合物两部分，分别适用于单室

15、渗透泵和多室渗透泵。促渗透剂又称渗透压活性物质，起调节药室内渗透压作用，其用量多少关系到零级释药时间的长短。当药物本身的渗透压较小时加入促渗透剂用来产生渗透压，维持药物释放。促渗透聚合物又称推动剂，具有吸水膨胀性，当与水或液体接触时可膨胀或溶胀，膨胀后促渗透聚合物的体积可增长2-50倍，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔。,（二）制备方法举例 例维拉帕米渗透泵片,四、胃内滞留片 胃内滞留片系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收，降低毒副作用，稳定血药浓度，减少服药次数，提高临床疗效的片剂。它一般可在胃内滞留达56小时，并具有骨架释药的特性，即通过制剂中聚合物的作用缓

16、慢释放药物，从而提高药物的生物利用度。,胃内滞留片的制备工艺基本上同于一般压制片，但必需考虑到片剂成型后有滞留作用的特点，在处方设计时应采取相应的措施。在选择辅料时应优先考虑亲水性高分子材料，如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素等。单用亲水凝胶，有时不能达到预期的漂浮性能，为了提高其漂浮能力，可加入适量适量附加剂 ，如助漂剂 、发泡剂、 致孔剂或阻滞剂等。制备胃内滞留片应选择直接粉末压片或干法制粒压片法者为宜。因此，压片用辅料应具有良好的流动性和可压性，使片剂有合适的硬度，并使压得的片剂内部保持有适当的空隙利于水化，如微晶纤维素或微粉硅胶等。,五、脉冲给药系统 （一）包衣脉冲胶囊 脉冲胶囊是

17、将药物制成微丸后经过包衣，再装入胶囊中使用的脉冲控释胶囊。其释放是由两层对pH敏感的控释膜（包衣层）所控制的，外层包衣膜可以抵抗胃部低pH环境，而在小肠中溶解，如邻苯二甲酸醋酸纤维素和聚丙烯酸的衍生物等肠包衣材料，都已广泛应用于阻止药物在胃或小肠顶部的释放。内层衣膜为HPMC层，作为隔离层避免外层包衣液与内部药物的反应。该脉冲胶囊要求微丸有较快的溶出速率，以使药物的释放在时滞后有一迅速释药的过程。,（二）包衣脉冲片 包衣脉冲片的外层半透膜通常选用在胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，在包衣液中加入少量致孔剂。为了避免在胃中的溶解，致

18、孔剂选用邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚丙烯酸类等胃不溶性物质或疏水性物质如硬脂酸镁等。进入小肠一定时间后，膜上即形成小孔或弯曲小道，使衣膜具有一定的通透性。胃肠道中的液体通过这些微孔渗入膜内，溶解片芯内的药物，并在膜内外形成较高的渗透压，导致骨架膨胀，同时形成缺口，药物释出。,（三）双层骨架片 双层骨架片是通过控制上层基质的溶蚀来达到时滞的目的。骨架片上层由不含药物的HPMC和填充物如乳糖等组成，下层含有药物和其他辅料，骨架片置一上端开口的圆柱形聚合物内，该聚合物一般由聚丙烯酸等组成。时滞是由上层HPMC塞得溶蚀时间来决定的。HPMC塞的组成、厚度、密度都会对时滞时间产生影响。HPMC塞溶蚀后药物便

19、开始以脉冲形式释出。,（四）渗透泵片 该系统是利用渗透压原理制成的膜包衣控释剂型。渗透泵在体内释药的速率通过半透膜上的释药孔径控制，故不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空等时间因素的影响，具均匀恒定的特点。脉冲系统只要在这种渗透泵上包上一层肠溶衣，待肠衣溶解后，随着这个由时间控制的推动部分的膨胀，在预定的时滞之后内部的药物开始释放。,（五）定时塞脉冲胶囊 定时塞脉冲胶囊由水不溶性囊身和水溶性的囊帽组成，药物及辅料由一水凝胶塞密封于囊身内。当服用胶囊后，囊帽在胃液中溶解，水凝胶赛开始膨胀，在预先设定的时间内这个膨胀的水凝胶塞便从囊身中脱出，胶囊中的药物则释放进入小肠或结肠。水凝胶塞与胃肠液接触

20、的表面积可以通过其自身的面积以及在胶囊中的位置进行调节，以设计成1-12小时不等的时滞时间。,第三节 缓释、控释制剂的评价 一、体外药物释放度试验 本试验是在模拟体内消化道条件（如温度、介质的pH值、搅拌速率等），对制剂进行药物释放速率试验，最后制订出合理的体外药物释放度，以监测产品的生产过程与对产品进行质量控制。,1.释放度试验条件 中国药典2005年版规定缓释、控释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行。,2.释放度取样点的设计除迟释制剂外，体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放率要求达到9

21、0以上。除另有规定外，制剂质量研究中，通常将释药全过程的数据作累积释放百分率-时间的释药速率曲线图，制订出合理的释放度检查方法和限度。,缓释制剂从释药速率曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点为开始0.52小时的取样时间点t（累积释放率约30），用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点t（累积释放率约50），用于确定释药特性；最后的取样时间点t（累积释放率75），用于考察释药量是否基本完全。此3点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。 控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放速度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。 缓释制剂的释药数据可用一级方程和Higuchi方程拟合。控释制剂的释药数据可用零级方程拟合。,二、体内生物利用度和生物等效性试验 生物利用度是指剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反应其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。中国药典2005版规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。生物利用度是指剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试