TTP发病机制及诊疗进展.ppt

1、血栓性血小板减少性紫癜的发病机制和治疗进展，一是血栓性血小板减少性紫癜() 为不常见微血管血栓出血综合征，临床主要表现为”五连征”:微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、肾脏疲劳和发热，其诊断治疗困难，二是发病机制分为遗传性和获得性，后者为特发性目前认为发病机制主要涉及以下方面，其中缺陷是发病的中心环节。 3、血管内皮细胞损伤，血管内皮细胞的生理机能与其分泌细胞功能密切相关。 感染或炎症、药物、器官移植、免疫异常、高剪断力血流状态、补体激活产物等损伤内皮细胞球、激活或凋亡，从而引起分泌细胞功能异常，如内皮细胞粘附分子(选择素等)的过度表达、异常释放。 最近的研究认为内皮细胞球损伤后，

2、不是凋亡而是表现出活性化，这是两者都参与的发生发展。 4、质量异常主要是由内皮细胞球分泌细胞的聚合物，具有参与血小板附着和凝血因子转运的功能。 血管损伤、肾上腺激素、凝血酶等多种激动剂刺激内皮细胞球产生超大型多聚体()。 血小板粘附内皮细胞表面的能力比正常的多聚体强，血小板间的聚集也可直接介导。 5、在大姨妈上，瞬间被分解酶催化剂分解为更小的血浆多聚体，避免血小板过度聚集而形成血栓。 被认为是内皮细胞球损伤和功能紊乱的指标之一。 等认识的开始原因是异常聚集超过了一定的阈值。 但是，在动物实验，生活性严重不足的情况下，没有发现血浆水平的异常。 最近的研究发现，还有其他参与多聚体水平调节的酶催化剂

3、。 因此，质量受到多因素的影响，其质量异常在发病中起着重要作用。 6、缺陷、饼干蛋白酶被证明是基质金属蛋白酶家族的第一位成员，命名为。 由肝星状细胞球和内皮细胞球合成，除了直接酶催化剂分解之外，新发现一种羧基化学基端能自由巯基化而直接抑制血小板聚集。 基因缺陷遗传性是由查询密码化的化学基突然地变化引起的先天性缺陷。 现在发现了超过种类的不同的突变型基因。 一位学者推测，基因完全缺失是致命的。 单独缺乏不会导致急性发作，需要存在一定的原因。 只有完全淘汰制了基因的老鼠被诱发后，才会像人一样发作，推测还有其他的分解酶催化剂存在。 发现溶纤剂参与了聚合物水平的调节。 根据国外最新的修订，遗传性患者多

4、是岁时才发生急性发作，第一次发作经常有诱因(如宫内孕、饮酒等)，随后进入反复发作的阶段。 由此可知，的发生是基因易感和环境因素合作的结果。 抗自身抗体生成和补体激活特发性占患者，病因不明，多与自身免疫紊乱有关，可在获得性患者的血浆中检测出抗自身抗体。 大部分抗体直接结合的羧化学基端活性区抑制其活性，作为抑制性抗体的急性获得性患者存在非抑制性抗体，推测其可能与快速降解、干扰作用与细胞球或其它血浆蛋白增加相互作用有关。 自身抗体阳性及严重活性降低，诊断获得性高的专一性。 缓解期持续低活性是获得性复发的高风险因子，但不作为复发的指标。 因此，缓解后不需要经常进行活性测定。继发性常见病因有自身免疫性疾

5、病(多为系统性红斑狼疮)、感染、药物、罹患癌症、宫内孕、造血干细胞移植等。 目前，其发病机制被认为与致病因子诱导抗抗体形成(如噻氯匹定)或多途径损伤内皮细胞球(如氯吡格雷)有关。 另一方面，造血干细胞移植的患者大多不低，可能与内皮细胞球损伤和凋亡有关。 10、多数学者认为，抗体的产生与基因易感性和环境共同作用引起的机体免疫障碍有关。 一项独立研究表明，获得性患者类基因中过度表达是其高危险因素，低表达在发展中具有保护作用。 在基因易感性的前提下，由抗原提呈细胞球处理后暴露结构域的抗原抗原表位，部分细菌、细小病毒由抗原提呈在细胞球处理后暴露相似性极高的抗原抗原表位，类分子将该抗原提呈给细胞球，并由

6、分子拟态机制引起细胞交叉反应而引起自身免疫的发生。11、自我抗体主要是类型，有、等类型的报告。 其中主要是亚型、次亚型、亚型稀少。 低水平或缺乏合并高水平患者，死亡率早期增加。 其他类型的抗自身抗体(特别是)不足，合并，死亡率更高。 亚型患者易复发，高滴度是复发的高风险因子。 分为和亚型，在许多获得性患者中可以检测到。 在第一时间进行免疫应答的同时激活补体途径。 最近发现补体途径对的发生发展有重要作用。 阻断补体途径可能是获得性患者达到缓解的有效方法。 12、血小板异常活化，急性患者血浆中多种物质过多或减少，刺激血小板活化，活化后释放血小板激活因子(如颗粒内含物、血小板膜蛋白及其水解作用片段)

7、，进而促进血小板活化及其黏附、聚集，促进干预的发生发展。 抗抗体损伤内皮细胞球可云同步、激活血小板引起血小板异常聚集的血小板聚集因子() 增加及蛋白缺乏或功能故障抑制，从而导致内皮细胞球损伤及血小板内皮细胞球相互作用。 血小板和内皮细胞表面的特异性接纳体可介导两者相互作用。13、的治疗、病情剧烈危险，进展迅速，预后差，因此早期诊断和治疗尤为重要，缓解后的复发率多发生在首次发作的次年内。14、血浆治疗、血浆交换血液拉力赛(、)是目前治疗的案例，确诊或可疑急性患者应积极治疗，延误治疗是患者不良预后的主要因素之一。 可去除、补充自身抗体及多聚体，明显降低死亡率，优于血浆注入。 血小板修订数可做评估疗

8、效，治疗有效后血小板修订数逐渐上升，血小板正常后天停止。 累及难治性及多器官的患者，可增加量或频率。 缓解后，可以用血小板修正数检测病情，间歇或服用药物预防复发。 对于急性继发性患者，在查明原因后，积极治疗原发性疾病。 15、血浆输血、遗传性因自身缺乏而以血浆输血为优先。 特发性无条件进行时可进行血浆注入治疗。 遗传性患者每周给予血浆可以预防发作，可能从早期动脉粥样硬化中获益，但也发生轻度的神经功能故障。 16、药物治疗，糖皮质激酶糖皮质激酶具有免疫抑制、改善损伤内皮细胞球等作用，常用于减少次数和复发，适用于严重缺乏、高滴度抗体的特发性患者，不推荐继发患者(如药物、细菌感染等)。妊娠期获得性患

9、者建议联合荷尔蒙激素治疗，但目前对荷尔蒙激素的最佳接触剂量和疗程没有定论。17、利曲库单抗初诊患者中，联合利曲库单抗(每周、治疗周)较单纯可明显减少缓解时的次数，降低复发风险。 疗效欠佳者可延长利曲霉素单抗疗程，早期使用(前一天)可增加收益，在难治性、慢性复发性盈利性上有显着优势。 目前，罗红霉素单抗临床应用的接触剂量、时间节点、疗程等问题有待进一步研究。 18、硼替换佐米近年来正在尝试用硼替换佐米治疗。 硼替佐不仅可以有效降低体内过剩的自活化细胞球和浆细胞，还可以有效降低患者的自抗体浓度、提高活性、减少活化细胞球的生成。 目前，硼置换佐米用于复发、难治性的治疗，多为个案研究，尚无大规模的研究

10、。19、艾库组单抗艾库组单抗是一种单爱沙尼亚克朗抗体，目前用于血栓性微血管病和非典型溶血尿毒症候群，后者因具有相似的发病机制，也有使用艾库组单抗的情况。 用抗补体治疗途径治疗是值得探讨的新方案。 20、其他免疫抑制剂目前有慢性复发性，使用长春新碱、环孢菌素、多酚酯类化合物、环磷酰胺、硫唑嘌呤对难治性静脉注射c种球蛋白等方案缓解诱导成功的例子。 人们认为环孢菌素能提高活性，有效预防特发性复发。 最近的研究发现了受环孢菌素影响的分泌细胞和活性。 因此，需要建立大量临床资料，指导和规定其在免疫抑制剂治疗中的应用。 21，其他药物抗血小板或抗凝血药物：早期报道其联合阿司匹林或双嘧达莫等药物能改善早期成

11、活率。 近年来，对氯吡格雷、噻氯匹定等噻吩吡啶诱导体的使用存在争议，报道使用后可以降低疾病复发，但也发现了诱发的风险。 有前列腺素、低分子右旋糖酸无水物等治疗的报道，其疗效尚不确定。 22，乙酰半胱氨酸(，): 通过破坏聚合物体内的二硫键迅速分解，对小鼠模拟有明显疗效。 还有报道称成功拯救了治疗困难性。 不良反应会增加外科出血风险等。 对经常发生的严重血小板减少患者应密切注意。 这种药物可以用于小盆友和成人，也可以用于正在宫内孕的女性。 总体而言，目前认为临床治疗效益大于缺点，对于难治性，仍作为暂时用药或辅助用药，是一种低成本、安全、有效、有效、有前途的新药品。23、纤维蛋白酶：等另外，纤维蛋

12、白酶可以分解聚合物和血小板复合物，纤维蛋白原疗法在动物模型中是有效的，但血栓溶解药物的接触剂量和血栓溶解的时间节点还有待进一步探讨。 传统溶栓药物的溶栓治疗有望成为治疗的新方法。 24、新药研发重组酶催化剂替代疗法是当前的研究热点。 重组() 可以补充体内活性，小鼠模拟遗传性注射治疗。 体外实验表明，能复盖血浆中的所有中和性抗体，重新建构活性。 因此，估计对遗传性和获得性都有治疗作用。 修饰后得到的突变体是获得拮抗自身抗体的能量，也可使其酶催化剂分解活性大大增强。25、抗药物阻止血小板结合，抑制血小板聚集和活化，不增加血液风险。该药物主要有2价纳米抗体，证明其初始临床试验安全有效，目前已进入初

13、始临床试验阶段的核酸适体，目前临床前研究已完成，尚未进行临床试验研究的核酸配体，在非盲随机对照试验方面显示出良好的前景，出于经济原因中止了研究开发。 26、脾切除、脾切除对治疗有争议，其反应历程可能与自身抗体的减少和合成有关。 最初脾切除因死亡率高而不能接受，现在使用内镜下脾切除可以大幅降低死亡率，对于联合免疫抑制剂治疗效果差的复发、难治性是很好的选择。 27、是否注射血小板存在争议，目前患者的血小板减少并非注射血小板的指标，而是出现严重血小板减少或出血，在进行侵袭性操作时可以适当注射血小板，但进行中心静脉置管不需要注射血小板。28、对症治疗，患者是深静脉血栓形成的高风险人群，给予低分子肝素抗凝血可预防深静脉血栓的