降脂药物的使用-陆国平.ppt

1、调脂药物的临床应用 交通大学医学院附属瑞金医院心内科 陆国平,一. 调脂药物简介 二. 调脂药物临床应用指南 三. LDL-C与他汀 四. TG 与贝特,调脂药物,他汀类 见后 贝特类非诺贝特,苯扎贝特,吉非贝齐 烟酸类烟酸缓释制剂 胆酸螯合剂考来烯胺,考来替泊 胆固醇吸收抑制剂依折麦布 其他: 普罗布考, -3脂肪酸,调脂药物的作用,中国上市他汀一览,现有他汀达到3040LDL-C降低所需剂量（标准剂量）*,*所估计的LDL-C降低幅度是基于各产品美国FDA批准的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6。 对于瑞舒伐他汀，最大剂量为40mg；5

2、mg的疗效是在FDA报告的10mg疗效基础上减去6估计的。 Circulation. 2004： 110；227-39,降LDL-C疗效,X,X,不同剂量他汀降LDL-C幅度比较,FDA批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过40mg,A to Z研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议,BMJ 2003: 326;17,大多数人对他汀类的耐受性良好，起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALT或AST）升高3ULN比率1%，但使用高剂量（80mg/d）则达2%-3% ALT/AST升高常呈一过性,多发生于用药初期，继续用药70%患者肝酶将自然恢复 同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红

3、素升高、凝血酶原时间延长，提示示肝脏毒性发生 迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约1例/百万人年,他汀对肝脏的影响,他汀类药物相关性肌病,种类 肌痛（Myalgia） ：肌肉疼痛或无力，无肌酸激酶（CK)升高 肌炎（Myositis） ：肌肉炎症，表现为肌肉无力和/或CK升高 肌病（Myopathy）: 肌肉疼痛，压痛和无力，伴有CK升高(10 xULN) 横纹肌溶解（Rhabdomyolysis） ：急性严重和广泛的骨骼肌损伤，肌肉的毒性产物蓄积在血液和尿液中，出现肌红蛋白血症，肌红蛋白尿和CK升高至少10 x ULN以上。 在安慰剂对照实验中，不同他汀类药物肌肉不适的发生率不同 一般在

4、5%左右,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,21个临床试验结果显示，肌病比率5/100,000人年，横纹肌溶解1.6/100,000人年 他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为1/100万处方 在服用他汀期间出现肌肉不适或无力症状，应进一步检测CK。如CK进行性升高，高度怀疑肌炎时应立即停用他汀,他汀类药物相关性肌病,疗效是安全性评估的基础,LDL-C 降低百分比(%),03年12月份更新的数据库,Jacobson TA. Am J Cardiol. 2006;97:44C-51C,ALT升高 和 LDL-C 降低之间的关系,1.

5、开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等),达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量,达标 安全,2. 48周复查 6-12月复查,降脂治疗过程中的安全性监测,PRIMO研究肌痛的出现时间,Bruckert E et al. Cardiovascular Drugs and Therapy 2005 ;19: 403414.,患者百分比,开始他汀类药物治疗后的时间 (月),患者百分比,开始大剂量他汀类药物治疗后的时间 (月),调脂药物的联合应用,目的：提高达标率，全面调脂，降低不良反应 原则：他汀为基础 依折麦布：增强LDL-C达标，不增加不良反应 贝特：不良反应增多，小剂量，多监测

6、 烟酸：加小剂量烟酸升高HDL-C 胆酸螯合剂:服用不便 n 3 脂肪酸：安全有效的治疗混合性血脂紊乱,他汀,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,一. 调脂药物简介 二. 调脂药物临床应用指南 三. LDL-C与他汀 四. TG 与贝特,我国人群的血脂合适水平,40,1.04,降低,200,2.26,60,1.55,160,4.14,240,6.19,升高,150-199,1.7-2.26,130-159,3.37-4.14,200-239,5.18-6.19,边缘升高,150,1.76,130,3.37,200,5.18,合适范围

7、,TG mg/dL,TG mmol/L,HDL-C mg/dL,HDL-C mmol/L,LDL-C mg/dL,LDL-C mmol/L,TC mg/dL,TC mmol/L, 1.04, 40,血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),TC 120(3.11),TC 160(4.14),TC 120(3.11),极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C 100(2.59),LDL-C 100(2.59),LDL-C 100(2.6),TC 160(4.14

8、),TC 160(4.14),TC 160(4.14),高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性1015,LDL-C 130(3.37),LDL-C160(4.14),LDL-C 130(3.37),TC 200(5.18),TC 240（6.22）,TC 200(5.18),中危：(10年危险性5-10),LDL-C 160(4.14),LDL-C 190(4.92),LDL-C 160(4.14),TC240(6.22),TC270(6.99),TC240(6.22),低危：(10年危险性5%),治疗目标值,药物治疗开始,TLC开始,危险等级,住院后立即或小时内进行血脂测定，并以此作为治

9、疗的参考值 无论患者的基线TC和LDL-C值是多少，都应尽早给予他汀类治疗。除非出现禁忌证 使LDL-C降至2.01mmol/L(80mgdL),或在原有基线上降低40%,急性冠脉综合征调脂治疗,糖尿病,LDL-C 作为首要治疗目标： 治疗目标为 LDL-C100mg/dl。治疗首选用他汀 治疗强度应达到 LDL-C 水平降低30%40% 高甘油三酯血症作为治疗目标： TG 150199mg/dl 时，治疗措施是：非药物治疗，包括治疗性饮食，减轻体重，减少饮酒，戒烈性酒 TG 水平在 200-499mg/dl 时可应用贝特类或烟酸类 非HDL-C成为治疗的次级目标, 非 HDL-C目标值 (L

10、DL-C的目标值+0.78mmol/L),糖尿病,低 HDL-C 血症作为治疗目标： 治疗的首要目标是 LDL-C。LDL-C 达标后，当有高甘油三酯血症时，下一个目标是纠正低 HDL-C 戒烟、减轻体重、减少饱和脂肪和胆固醇摄入和增加不饱和脂肪摄入、规律运动，有助于升高HDL-C 生活方式治疗未能达标时加用药物治疗，选用贝特类或烟酸类,老年人血脂异常的治疗,老年人降脂治疗同样获益 老年人常患有多种慢性疾病需服用多种药物治疗，加之老年人有不同程度的肝肾功能减退，药物的代谢动力学改变，易于发生药物相互作用和不良反应 降脂药物剂量的选择需要个体化，起始剂量不宜太大，在监测肝肾功能和肌酶的条件下合理

11、调整药物用量,重度高甘油三酯血症,TG5.65mmol/L(500mg/dl)时，首要目的是通过降低 TG 来预防急性胰腺炎的发生，治疗选用贝特类或烟酸类,混合型血脂异常的治疗,高 LDL-C 伴高甘油三酯血症患者，LDL-C 水平达标是首要的治疗目标，然后根据 TG 水平来选择治疗措施，即逐渐增加他汀类剂量以进一步降低 LDL-C 和使非 HDL-C 达标，还是加用另一种降脂药以降低 TG LDL-C 已降至其目标水平，但 TG 水平 5.65mmol/L (500/dl)，可小心加用另一种烟酸或贝特以尽快降低 TG 在有动脉粥样硬化性心血管疾病伴严重高甘油三酯血症患者，通常需要联合他汀类与

12、贝特类，或他汀类与烟酸类,常需要联合作用机制不同的降脂药物,一. 调脂药物简介 二. 调脂药物临床应用指南 三. LDL-C与他汀 四. TG 与贝特,流行病学资料显示:随着总胆固醇水平升高，CHD死亡率和发生危险增加,TC=total cholesterol; CHD=coronary heart disease. Martin MJ et al. Lancet. 1986;2:933-936; Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,TC (mg/dL),6-year CHD incidence per 1000 men,204,205234,235264

13、,265294,295,0,25,50,75,100,125,150,Age-adjusted 6-year CHD mortality per 1000 men,TC (mg/dL),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,160,200,260,300,140,180,220,240,280,320,Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) N=361,662,Framingham Heart Study (FHS) N=5209,总胆固醇每降低1%，CHD危险降低2%,总胆固醇每升高1%，CHD危险增加2%,炎症加剧，脂质核

14、心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,不稳定 斑块,破裂斑块,并发症,动脉粥样硬化: 进展性系统性疾病,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维 血管炎症并形成脂质核心,LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样化 形成,正常动脉,内皮功能不全,LDL与动脉粥样硬化,LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层 巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池） LDL-C是冠心病的首要危险因素

15、，是动脉粥样硬化的病因 危险因素越多患者，LDL-C越易造成动脉粥样硬化 大量循证医学研究证实：降低LDL-C能显著降低心血管疾病风险,13年探索历程，积累了他汀在高危患者中应用的循证证据,他汀在动脉粥样硬化防治中的地位十分明确,减少主要冠脉事件和卒中 降低冠心病死亡率 降低总死亡率,Topol EJ ，2004 新英格兰医学杂志述评： 在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类的药物。 Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,*可信限未报告 95% CI, 14%-4

16、1%. 95% CI, 16%-37%. 95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-21.,降低 LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,非致死性/ 致死性冠心病,心血管疾病死亡率,研究一致证实：降低LDL-C，患者持续获益,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:

17、1425-1435,针对急性冠脉综合症患者,Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.,10,0,5,15,0,2,3,1,4 (月),主要终点发生率(),安慰剂(n=1548),立普妥 80 mg(n=1538),P=.048,降低 16%,主要终点 死亡、心梗、心脏骤停、不稳定心绞痛,立普妥80 mg/日（n=1538）,MIRACL：立普妥强化治疗16周即可显著降低ACS患者心血管事件,PROVE IT：立普妥强化治疗显著降低ACS患者心血管事件，4个月即达显著差异,15,0,10,30,25,5,20,时间(月),0,3

18、,9,15,21,6,12,18,24,27,30,死亡和主要心血管事件 (%),普伐他汀 40 mg (n=2063),立普妥 80 mg (n=2099),P=0.03 4个月时已达显著性,Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F.,16%,针对急性冠脉综合症患者,GREACE: 立普妥平均24mg/日降低冠心病患者死亡率和事件发生率达50%左右,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,针对门诊稳定冠心病患者,立普妥组死亡率显著降低，各主要心血管事件降低50%左右,th

19、yros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,降低（）,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,总死亡,冠脉死亡,非致死性MI,不稳定 心绞痛,PTCA/ CABG,充血性心衰,脑卒中,ASCOT-LLA,立普妥10 mg/日（n=10256）,降低 36%,阿托伐他汀 10 mg 事件数 100 安慰剂 事件数 154,p=0.0005,非致死性心梗和致死性冠心病,Ray KK，et al. Expert Opin. Pharmacother. (2005

20、) 6(6):915-927 JAMA. 2002;288:2998-3007,针对高血压和糖尿病患者,CARDS,阿托伐他汀 10 mg 事件数 83 安慰剂 事件数 127,降低 37%,主要心血管事件（包括卒中）,立普妥10 mg/日（n=2838）,ASCOT，CARDS研究： 因显著降低患者心血管事件，比计划提前2年结束！,主要终点：致死或非致死卒中,16,12,8,4,0,致死或非致死卒中(%),随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,安慰剂,阿托伐他汀,16,调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03,*治疗效果使用COX比率风险模型对地

21、域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,针对卒中二级预防,阿托伐他汀显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险！,ESTABLISH：立普妥20mg/日6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,p0.0001,立普妥20mg (n=24),常规治疗组 n=24,斑块体积变化百分比(%),*,#,*与基线相比P0.0001 #与基线相比P

22、=0.0276,ESTABLISH： 6个月后，对照组斑块仍在进展,管腔面积 6.2mm2,血管截面 13.9mm2,基线 斑块面积7.6mm2,6个月后 斑块面积9.0mm2,管腔面积 3.9mm2,血管截面 12.8mm2,进展,Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068,ESTABLISH：立普妥20mg/日6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,管腔面积 10.0mm2,血管截面 18.6mm2,管腔面积 10.5mm2,血管截面 16.9mm2,斑块面积 8.6mm2,斑块面积 6.4mm2,逆转,基线时 斑块面积8.6mm

23、2,立普妥治疗后 斑块面积6.4mm2,Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068,REVERSAL：与普伐他汀比，立普妥阻断斑块进展,进展,逆转,2.7%*,-0.4%#,普伐他汀40mg n=249,* 与基线相比有显著进展P=0.001,# 与基线相比无显著差异P=0.95,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,P=0.024,立普妥80mg n=253,CAMELOT4 placebo,-1.25,-0.75,-0.25,0.25,0.75,1.25,1.75,6

24、0,70,80,90,100,110,ILLUSTRATE6 Atorvastatin + torcetrapib,ASTEROID3 rosuvastatin,A-Plus2 placebo,ACTIVATE1 placebo,REVERSAL5 pravastatin,REVERSAL5 atorvastatin,ILLUSTRATE6 Atorvastatin,动脉粥样斑块体积 改变的百分比 (PAV)* (%),Mean LDL-C (mg/dL),进展,逆转,40 60 80 100 120 140 160 180,MARS,PLAC I,LCAS,PLAC I,CCAIT,LCAS

25、,MAAS,MARS,ASTEROID rosuvastatin,CCAIT,On-Treatment LDL-C (mg/dL),MAAS,每年管腔直径狭窄改变的百分比 (DS),IVUS (2006 ACC published),QCA (2008 ACC published),IVUS及QCA测定，研究结果一致,0,“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。,美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：,一. 调脂药物简介 二. 调脂药物临床应用指南 三. LDL-C与他汀 四. TG 与贝特,他汀时代 甘油三酯

26、对心血管的临床意义 贝特类药物 循证医学告诉了我们什么？,他汀治疗临床试验中残留的心血管风险,4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS, Heart Protection Study; WOSCOPS, West of Scotland Coronary Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. 14S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; 2LIPID Study

27、 Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; 3Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 4HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; 5Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; 6Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622., LDL,N,4444,4159,20,536,6595,6605,9014,35%,28%,29%,26%,25%,25%

28、,Secondary,High Risk,Primary,Patients Experiencing Major CHD Events, %,4S1,LIPID2,CARE3,HPS4,WOSCOPS5,AFCAPS/ TexCAPS6,CARDS, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study. Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.,Collins R et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.,Residual CVD Risk in Patients With Diabete

29、s Treated With Statins,PROVE IT-TIMI 22, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis In Myocardial Infarction 22; IDEAL, Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering; TNT, Treating to New Targets. *Mean or median LDL-C after treatment. 1Superko HR

30、. Br J Cardiol. 2006;13:131-136; 2Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 3Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; 4LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.,他汀强化治疗后，残留心血管风险仍高,Patients Experiencing Major CVD Events, %,PROVE IT-TIMI 222,IDEAL3,TNT4,N,LDL-C,* mg/dL,4162,8888,1

31、0,001,95,62,104,81,101,77,84%,80%,88%,他汀治疗后，甘油三酯水平与心血管事件风险CARE and LIPID,*CHD death, nonfatal MI, CABG, PTCA. CARE, Cholesterol and Recurrent Events; LIPID, long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease. Reprinted from Sacks FM et al. Circulation. 2000;102:1893-1900, with permission fr

32、om Lippincott Williams 70:3H-9H, with permission from Elsevier.,Relative CHD Risk,TG Level, mg/dL,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,50,100,150,200,250,300,350,400,N = 5127 patients with no history of CHD,在任何LDL-C水平，甘油三酯均能增加冠心病风险,PROCAM Study,甘油三酯与冠心病风险 汇总分析,*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG valu

33、es, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most). Reprinted from Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458, with permission from Lippincott Williams 106:2526-2529. 2Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-239.,他汀时代中，仍残留较高心血管事件风险。甘油三酯水平升高是其重要影响因素之一 高甘油三酯血症是冠心病的独立危险因素 中国人群中，甘油三酯水平异常升高的比例较大 应积极降低升高的甘油三酯水平。治疗性生活方式改变、或贝特类、烟酸类药物,他汀时代 甘油三酯对心血管的临床意义 贝特类药物 循证医学告诉了我们什么？,贝特类临床试验,一级预防试验： WHO 合作研究，HHS 二级预防试验: BIP, VAHIT 一级二级混合： FIELD 斑块消退研究 ： Becait, DAIRS 正在进行的： ACCORD,1、贝特类药物对血脂异常患者具有同样的心血管事件一级和 二级预防作用，特别是低HDL-C的冠心病