05 线粒体遗传病201009.ppt

1、医学遗传学,线粒体遗传病 mitochondrial genetic disease,细胞生物学与遗传学教研室 杨保胜教授 TelE-Mail: ,2,1894年，首次发现,1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体),3,可溶性的ATP酶（F1) 360 000,疏水蛋白(HP F0 ) 70 000,外膜,内膜,膜间隙,嵴间腔,嵴内腔,嵴,基粒,3-4nm 长 4.5-6nm,6-11.5nm 高5-6nm,头部,柄部,基片,对寡酶素敏感蛋白（OSCP) 18 000,ATP酶复合体抑制多肽 10 000（调节酶活性）,: 合成ATP,: 调节质子

2、通道,：质子的通道,4,ATP合成酶 复合物,5,复合物的电子传递比较复杂，和“Q循环”有关,6,Transport of electrons from NADH,7,Transport of electrons from FADH2,8,两条呼吸链,鱼藤酮、阿米妥,抗霉素A,CN、CO,9,1894年，首次发现,1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体),1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA,Schatz分离到完整的线粒体DNA,1981年，测定人mtDNA的DNA序列,1987年，Wallac提出mtDNA突变可引起疾病,1988年，首次报道mtDNA突变,1

3、0,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,一、mtDNA的结构特点,线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一的含有DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。,1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。,11,人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,12,mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000 bp左右。,D环区包括mtDNA重链复制起始点，重轻链转录的启动子。,

4、第一节 mtDNA的结构和遗传特征,13,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,mtDNA 16 569 bp,37个基因,2种编码 rRNA(12S和16S)基因,22种编码 tRNA基因,13种编码蛋白质基因,2.线粒体DNA可进行复制、转录、蛋白质合成。 3.遗传信息量少，仍要紧密依赖细胞遗传系统。,1.人mtDNA编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。,14,由于缺乏组蛋白的保护，线粒体亦缺乏DNA损伤修复系统，mtDNA的突变率较高。,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,一、mtDNA的结构特点,线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细

5、胞核外唯一的含有DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。,15,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特性,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,16,mtDNA的UGA编码色氨酸，而非终止信号。其tRNA的通用性较强，22个tRNA可识别48个密码子。,3. mtDNA为母系遗传,2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特性,17,mtDNA的母系遗传,18,4. mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离,遗传瓶颈,复制分离,第一节 mtDNA的结构和遗传特

6、征,3. mtDNA为母系遗传,2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特性,19,mtDNA的复制分离,20,5. mtDNA的杂质性与阈值效应,6. mtDNA的突变率和进化率极高,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,4. mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离,3. mtDNA为母系遗传,2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特性,21,22,多质性:人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，通常有成百上千个，而每个线粒体中有210个mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，

7、因此，绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，其拷贝数存在器官组织的差异性。,阈值效应(threshold effect) ：当突变mtDNA增加时，线粒体中ATP产生减少，低于维持个组织器官正常功能所需要的最低值时，临床症状即会表现，且 ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越为严重。,23,24,第二节 线粒体基因突变与线粒体病,对mtDNA分子病理学研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。,根据不同的角度，线粒体遗传病可以有不同的分类。从临床角度，线粒体疾病可分为线粒体心肌病和线粒体脑肌病等；从病因和病理机制角度，线粒

8、体疾病有生化分类和遗传分类之别。遗传分类是根据缺陷的遗传原因来进行的，可分为核DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型,25,一、线粒体DNA的突变类型,(一) 碱基突变,1. 错义突变,第二节 线粒体基因突变与线粒体病,已发现100多个与疾病相关的mtDNA点突变、200多种缺失和重排，约60%的点突变影响tRNA，35%影响多肽链的亚单位，5%影响rRNA。,也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病(LHON) (MIM 535000)和神经肌病。,26,比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因

9、突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征(癫痫伴碎红纤维病) (MIM 545000)。,2. 蛋白质生物合成基因突变,第二节 线粒体基因突变与线粒体病,一、线粒体DNA的突变类型,(一) 碱基突变,1. 错义突变,27,mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。,(二) 缺失、插入突变,第二节 线粒体基因突变与线粒体病,2. 蛋白质生物合成基因突变,一、线粒体DNA的突变类型,(一) 碱基突变,1. 错义突变,28,(三) mtDNA拷贝数目突变,第二节 线粒体基因突变与线粒体病,(二) 缺失、插入突变,2. 蛋白质生物合成基因突变,一、线

10、粒体DNA的突变类型,(一) 碱基突变,1. 错义突变,29,Leber遗传性视神经病(LHON),Leber遗传性视神经病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。,LHON是青少年早期发病的由眼神经炎引起的视神经萎缩,表现为急性的视力减退,眼底早期有视乳头轻度充血,边缘不清,此后遗留视乳头颞侧苍白.,30,LHON是以德国医生Theodor Leber的名字命名的一种急性或亚急性发作的母系遗传病。男女病人比例5:1。,11778GA导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的ArgHis，从而影响线粒体能量的产生。,Leber遗传性视神经病(LHON

11、),31,氨基糖甙诱发的耳聋,氨基糖甙诱发的耳聋（aminoglycoside antibiotics induced deafness, AAID） AAID是指使用链霉素等氨基糖甙类抗生素而引起的失聪。 mtDNA12sRNA基因1 555bpAG的突变是氨基糖甙类抗生素所致耳聋的重要诱因之一。 该类耳聋属于母系遗传，与线粒体遗传方式相同。,32,线粒体脑肌病伴高乳酸血症及中风样发作,线粒体脑肌病伴高乳酸血症及中风样发作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic academia and stroke-like episodes, MELAS）

12、 通常40岁前发病，表现为阵发性呕吐、癫痫发作和中风样发作、血乳酸中毒、近心端四肢乏力等。 主要突变类型是mtDNA的3 243位点AG的碱基置换。该突变改变了tRNALeu基因，并使得和rRNA基因下游紧密结合的转录终止子失活。,33,MERRF综合征,MERRF综合征即为伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫病。,典型为8344 bp突变，即MTTK*MERRF A8344G，导致tRNALys改变，使蛋白质合成受阻。,34,晶状内含物,35,Kearns-Sayre 综合征（KSS）,KSS和慢性进行性眼外肌瘫痪（chronic progressive external ophthalmoplegi

13、a, CPEO），两病是同一疾病的两种不同类型 CPEO是慢性进行性眼外肌瘫痪，以眼外肌麻痹，伴四肢乏力为主要症状 KSS除进行性的外眼肌麻痹外，还具有色素视网膜炎、心脏传导功能障碍、听力丧失、共济失调、痴呆等症状。 KSS和CPEO与mtDNA缺失有关。缺失部位多发生在重链和轻链两个复制起始点之间，缺失片段约2.07.0kb之间。由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合成缺陷，影响4种呼吸链复合体。,36,帕金森病（Parkinson disease，PD）,PD又称震颤性麻痹，是一种晚年发病的运动失调症，有震颤，动作迟缓等症状，少数有痴呆症状，患者脑组织，特别是黑质中存在

14、mtDNA缺失。 PD患者mtDNA中可以检测到4 977bp长的一段DNA缺失，缺失区域从ATPase8基因延续到ND5基因，导致线粒体复合体中的4个亚单位功能失常。 正常人与PD患者细胞中均可见突变mtDNA和正常mtDNA，但正常人细胞中突变性mtDNA只占0.3%,而帕金森病患者可达5%，比正常人高出10多倍。 此类mtDNA突变具有一定的阈值，当突变积累超越阈值时，导致发病。该病患者多见于中年以上个体可能是由于mtDNA突变累加效应而致。,37,Parkinson Disease(PD),4977 bp deletion in brain cell,38,线粒体与癌症发生,mtDNA

15、较nDNA更容易发生突变。 线粒体内膜的破损，使mtDNA片段游离于细胞质中，并可整合到核基因组中，引起细胞的癌变。 肿瘤细胞线粒体内嵴减少或消失、肿胀、内膜缺损、电子传递链组分及ATP酶含量均减少，基质密度降低，并出现空泡等。 肿瘤细胞线粒体氧化产能功能降低，细胞呼吸能力较弱。 正常细胞中mtDNA单体分子占90，在白血病细胞中占60以下，出现大量mtDNA二聚体及三聚体。,39,1. 解释下列名词： mitochondrial DNA(mtDNA), maternal inheritance, heteroplasmy, homoplasmy, 2. How would you disti

16、nguish mitochondrial inheritance from other modes of inheritance? 3. 线粒体DNA的结构特征如何？ 4.简述线粒体遗传特点。 5.常见的线粒体遗传病有哪几种？它们有什么特点？。,思考与练习,40,参考文献与网站,1 李 璞主编.医学遗传学,北京:北京大学医学出版社，2003 2 杨保胜等主编. 医学遗传学原理与应用,第2版,北京:中国人口出版社，2005 3 杨保胜等主编.遗传与生殖科学,北京:人民军医出版社，2004 4 朱 平主编.临床分子遗传学.北京:北京医科大学出版社,2002 5 Pasternak JJ. Human molecular genetics. Bethesda: Fitzgerald Science Press, 1999 6 McKusick VA. Mendelianinheritance in ma