抗血小板药物的安全性及消化道损伤的防治策略

1、抗血小板药物的安全性及消化道损伤的防治策略瑞安中医医院2011-12-3，背景，2009中国卫生统计摘要，心脑血管疾病是2008年中国第一大死因，包括心脑血管疾病、斑块破裂、血小板粘附、聚集、血小板活化和凝血级联活化。部分闭塞性动脉血栓形成82 (supl II): 30-46。抗血小板药物对动脉粥样硬化血栓事件的一级和二级预防、稳定的一级预防和二级预防、停用阿司匹林时的氯吡格雷替代、急性冠脉综合征/经皮冠状动脉介入治疗、阿司匹林氯吡格雷、经皮冠状动脉介入治疗、阿司匹林常规治疗、阿司匹林氯吡格雷常规治疗、经皮冠状动脉介入治疗。中风/短暂性脑缺血发作、阿司匹林缓释双嘧达莫、急性时相、冠心病、阿司

2、匹林氯吡格雷、(多种危险因素)、(已证实的血栓性疾病)、缓解症状的西洛他唑和小剂量阿司匹林(75325mg)广泛用于治疗冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病。特别是对于急性冠脉综合征和药物洗脱支架综合征患者，应强调双抗体疗法(阿司匹林氯吡格雷)。目前，美国约有5000万患者服用阿司匹林，120万患者在PCI后接受双抗体治疗。在中国，关于小剂量阿司匹林使用的大规模流行病学调查数据仍然缺乏。2005年因PCI而需要双抗体的注册患者人数为100，000人，2008年约为160，000人。1.血小板的功能主要是促进止血和加速血液凝固，并且血小板还具有维持毛细血管壁完整性的功能。在止血和凝血过程中，血小板具

3、有形成血栓、封闭伤口和释放各种凝血相关因子的功能。2.因此，出血是抗血小板药物的副作用。研究表明阿司匹林可以将消化道损伤的风险增加24倍。经皮冠状动脉介入术后接受双重抗血小板治疗的老年患者的3个月随访显示，90%的患者至少有一处消化道损伤。风险，荟萃分析14项随机对照研究表明，阿司匹林引起的严重消化道出血的绝对风险为每年0.12%，这与剂量有关。每1000名接受阿司匹林治疗的患者中，严重血管事件减少，呕血增加19，0.2，抗血小板药物出现消化道出血。2001年至2004年，经内镜检查确诊的上消化道溃疡出血2777例，对照组5532例。古特。2006年；5533601731 8.调整后的相对风险

4、比UGIB *，非ASA NSAIDs，氯吡格雷，100mg/dASA，5.3，2.8，2.7，*，UGIB:上消化道出血，抗血小板药物引起的胃肠道损伤机制，有三种药物可以抑制血小板，每种药物具有不同的作用机制。1.1阿司匹林1.2 ADP受体拮抗剂氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷1.3糖蛋白b/a受体抑制剂替罗非班、阿昔单抗、依替巴肽、抗血小板药物的靶点、阿司匹林抗血栓作用机制、内皮血小板、膜磷脂a、磷脂酶A2、花生四烯酸、环氧化酶抑制、前列腺素H2、血小板中TAX2合成酶、内皮细胞中PGI2合成酶、血小板活化、抗血小板和血管舒张、PGE2合成抑制、碳酸氢盐合成直接毒性阿司匹林的不良反应机制阿司

5、匹林的缓慢释放作用于胃粘膜的磷脂层，破坏胃粘膜的疏水保护屏障，并在胃中崩解释放白三烯和其他细胞毒性物质。 阿司匹林的血浆半衰期为1520分钟，在进入体循环之前会迅速分解为水杨酸和乙酰。阿司匹林可以乙酰化环氧化酶的丝氨酸位点，从而阻断催化位点和底物的结合，导致环氧化酶的永久失活和血小板生成血栓素A2的抑制。没有细胞核，血小板不能再合成酶，一旦失去活性，血小板的环氧化酶就不能再生。因此，阿司匹林永久抑制血小板，直到血小板再生，内皮细胞成为有核细胞。环氧合酶可以连续再生，在失去活性后几小时内可以再合成，在被阿司匹林抑制后可以完全恢复。高剂量和高频率服用阿司匹林会抑制内皮细胞的环氧化酶再生，影响前列环

6、素的合成，进而导致胃粘膜损伤和出血增加。氯吡格雷不良反应的机制是抑制ADP受体发挥抗血小板作用，不直接损伤消化道，但能抑制血小板释放的血小板衍生生长因子和血管内皮生长因子。因此，它阻碍血管生成和胃溃疡的愈合，包括小溃疡(由胃糜烂、药物和Hp引起)的愈合。表1 P2Y 12受体抑制剂和抗血小板药物引起消化道损伤的临床表现。阿司匹林的主要不良反应是消化系统，其中以上消化道损伤较为常见。常见症状：恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。常见病变：食管炎、消化道糜烂、溃疡、危及生命的消化道出血和穿孔，以及不太常见的肠膜狭窄。3.阿司匹林致溃疡的特点：用药史；老年妇女更多；大多数都是无痛的；胃

7、溃疡比十二指肠溃疡更常见。出血和穿孔很容易发生。抗血小板药物引起消化道损伤的特点，1。发生时间：消化道损伤的高发阶段为服药后12个月内，3个月达到高峰。2.与剂型的关系：虽然与非肠溶片相比，肠溶片对胃粘膜的直接损伤作用显著降低，但没有临床证据表明应用泡腾片或肠溶片可以显著降低阿司匹林消化道损伤的风险。3.阿司匹林出血与剂量相关：Serebruany等人在37项RCT研究中对192，036名阿司匹林使用者进行的荟萃分析显示，当阿司匹林为200 mg/d时，全身所有系统出血事件的总发生率为9.8% (95% ci: 7.2%-10.8%)，三者之间的差异具有统计学意义，因此，P0.001。4与年龄

8、的关系：老年患者是抗血小板药物引起消化道损伤的高危人群。病人年龄越大，风险就越大。抗血小板药物多用于老年人，且疗效肯定，因此在使用时应权衡利弊。小剂量阿司匹林(75毫克/天)患者消化性溃疡穿孔的发生率：65岁中有11例；65岁的人是107。5.与幽门螺杆菌感染的关系：幽门螺杆菌感染可加重阿司匹林的消化道损伤。Yeomans等人研究了151例服用阿司匹林(75325毫克/天)的187名患者，结果显示十二指肠溃疡的OR值为185，胃溃疡的OR值为23，表明服用阿司匹林的患者中Hp感染显著增加了十二指肠溃疡的风险。因此，在开始长期抗血小板治疗之前，建议患者在条件允许的情况下检测并根除Hp。6。联合用

9、药可以显著增加胃肠道出血的风险：BMJ，2006。333: 726.上消化道出血的0R值，长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查和预防，溃疡并发症史，溃疡疾病史(非出血性)，消化道出血的双重抗血小板治疗和抗凝治疗，减少消化道出血的流程图，需要抗血小板治疗，应评估消化道的危险因素，应检测幽门螺杆菌，如果需要治疗感染，PPI，胃粘膜保护剂， 多种危险因素：60岁时皮质类固醇引起的消化不良或胃食管反流症状、PPI、胃粘膜保护剂、是、是、否，规范消化道高危人群的抗血小板治疗过程，预防抗血小板药物的胃肠道不良反应。 1识别高危人群：对于65岁以上的老年人，特别是使用双重抗血小板治疗时，建议长期使用阿司匹林

10、的剂量不应超过100 mgd，并可适当降低急性期抗血小板药物的首次负荷剂量。此外，危险因素包括Hp感染、吸烟和饮酒、联合使用NSAIDs或糖皮质激素、联合使用抗血小板或抗凝药物、联合使用螺内酯和抗抑郁药。2.掌握适应症10年的人有6%-10%的心血管风险。3.尽量减少抗血小板药物的联合应用时间。抗血栓药物的联合应用必须有明确的适应症，同时应给予质子泵抑制剂。在口服抗凝华法林和抗血小板阿司匹林和/或氯吡格雷的长期联合应用中，抗血栓药物的剂量应调整到最低有效剂量范围，即阿司匹林75100 msd和氯吡格雷75 mgd，国际标准化比值(1RN)的目标值约为20。然而，机械瓣膜置换术后的患者可能需要更

11、高强度的抗凝治疗。如果胃肠道并发症高危患者需要植入冠状动脉支架，应尽可能选用裸金属支架。4.有溃疡或溃疡并发症病史的患者应进行4。应该治疗和根除幽门螺杆菌和阳性患者。目前，推荐的筛查方法是UBT法，该法要求在检查前停用抗生素和铋至少4周，禁食6小时，停用质子泵抑制剂至少7天。2007年美国胃肠病学杂志；102:507515、1、0.5、保护、风险、PPI、H2受体拮抗剂、硝酸盐、硝酸盐和胃粘膜保护剂及消化性溃疡出血风险分析，阿司匹林100300 mg/d组，病例3360n=381对照3360n=381 PPI，H2受体拮抗剂、硝酸盐，所有非甾体抗炎药病例，病例3360 N=657对照： N=5

12、11、5。质子泵抑制剂是预防阿司匹林相关消化道损伤的首选。抗血小板药物治疗消化道损伤：当消化道损伤发生时，应根据消化道损伤和心脑血管疾病的风险分别评估是否停止抗血小板药物治疗：如果患者仅表现为消化不良，如果患者有活动性出血，通常需要停止抗血小板药物治疗直至溃疡愈合。然而，停止抗血小板药物将增加一些患者发生血栓事件的风险，例如最近的急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗患者。1停止抗血小板药物：此外，出血和由出血引起的血液动力学异常也会增加血栓形成的风险。当患者同时使用多种抗血小板和抗凝药物时，如果发生严重出血，应考虑减少药物的种类和剂量。对于有心血管和脑血管事件高风险的患者，建议停止使用阿司匹林

13、和氯吡格雷至少5天。然而，对于6个月内植入裸金属支架，1年内植入药物涂层支架的急性冠脉综合征患者，建议继续进行双重抗血小板治疗。当严重出血危及生命时，可能有必要停止使用所有抗凝剂和抗血小板药物。一项小规模研究发现，经内镜止血和PPI治疗24 h后，阿司匹林组的总死亡率明显降低，停药组患者的心脑血管事件明显增加，停药组再出血的风险略高。在至少24小时的严格监测下，如果没有再出血，可以恢复抗血小板治疗，但应与质子泵抑制剂联合使用，并应密切监测溃疡出血复发的可能性。中国抗血小板药物治疗消化道损伤专家共识，中华内科杂志，第48卷，第7期，2009年7月，中国抗血小板药物治疗消化道损伤专家共识2009年

14、推荐：2。替代疗法：阿司匹林-氯吡格雷，以前的指南建议，2004年美国心脏协会/美国心脏协会指南：无用于复发性溃疡出血高危患者。-ACC/AHA，2007，指南推荐的氯吡格雷替代疗法的循证基础- CAPRIE研究，CAPRIE:氯吡格雷和阿司匹林的唯一直接随机对照研究，事件发生率(%)，主要消化道出血和因消化道出血而住院的病例，0.52%，0.72%，0.7%，1 348: 132939，n=19185，ASA 325 mg/d对Clo 75 mg/d，1-3岁，氯吡格雷4:860865，阿司匹林PPI，氯吡格雷，复方溃疡的累积发生率(%)，阿司匹林PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为

15、0，13.6%，Pn=860.0019，0，170名服用小剂量阿司匹林的患者(2002.9-2005.1)出现溃疡出血，随机为75毫克/天，n=84 .随访时间：52周，3次消化道损伤治疗：质子泵抑制剂：奥美拉唑，20毫克/次，12次/天；泮托拉唑，埃索美拉唑。H2RA:法莫替丁，20毫克/次，每天两次；雷尼替丁，150毫克/次，1/天。各种胃肠粘膜保护剂：米索前列醇，0.2毫克/次，24次/天；替普瑞酮(舒)，50毫克/次，3次/天；生长抑制素(善宁)。麦子林、三九胃泰、胃舒勒、胃舒平、大溪等。4急性消化道出血的治疗：停止抗血小板治疗：当多种抗血小板和抗凝药物联合使用时，如果发生严重出血，应

16、考虑减少药物类型和剂量，当严重出血威胁生命时，可能需要停止所有抗凝和抗血小板药物。连续使用质子泵抑制剂静脉滴注。内窥镜(注射、血管钳、电凝、电切术等。)或严重并发症，如消化道大出血、穿孔和明显的肠道狭窄，应采取手术治疗。输血指征：低血压、红细胞压积25%或血红蛋白80g/l。5Hp根除治疗：所有长期需要抗血小板药物的患者应检测并根除Hp。目前，根除Hp的推荐标准三联疗法是PPl、克拉霉素和阿莫西林，疗程为1014天。其他选择包括四联疗法和个体化疗法。6.抗血小板治疗患者的内镜检查和治疗：当使用抗血小板药物的患者接受内镜活检或治疗时，应首先考虑心脑血管疾病的风险，其次是内镜手术期间出血的风险。对

17、于心脑血管疾病高危患者(如DES植入后一年内)，应推迟内镜检查或治疗。心血管和脑血管疾病风险低但出血风险高的患者应在内窥镜检查期间停止使用抗血小板药物至少5天。心脑血管疾病高危患者可不停止服药，但应在内镜治疗后完成内镜检查。长期随访：在抗血小板药物的长期治疗中，除了规范使用正确的剂量外，临床医生和患者应注意监测和观察胃肠道不适和出血等不良反应，尤其是在用药的前12个月，重点关注高危因素患者。要注意是否有黑便或不明原因的贫血，以便及早发现不良反应。建议长期抗血小板治疗的患者每13个月进行一次隐血治疗，这是一种简单、经济、有效的方法。止血成功后何时恢复抗血小板药物？溃疡治愈后8周可恢复抗血小板治疗。对于高危人群，建议在内窥镜下止血并继续静脉输注质子泵抑制剂。37天内没有再出血，因此可以恢复抗血小板治疗，并应密切监测溃