




版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
1、群体药物动力学及其应用Population Pharmacokinetics and Its Application,卢炜 北京大学药学院,研究群体药物动力学的目的-更加深入完整地了解药物的体内过程,观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 观察相关因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响 评估个体间、个体内随机变异性的影响,群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较 一室模型静脉注射,某药物静脉给药时服从一室模型分布,且其表观分布容积 (V) 与体重 (BW) 呈正相关关系:,X, V,iv,K,Xo,普通药物动力学表达方法,tij :亚群体i的第j个采样时间 BW :
2、V的体重校正因子 Cij :亚群体i的第j个浓度值 Vpop: V的典型值 Ki ,Vi :亚群体i的动力学参数,群体药物动力学表达方法,Kpop Vpop: 参数典型值 Vpopi: 亚群体i的V典型值(当Vi=0时) Ki Vi : 参数K和V的个体间变异 ij : 亚群体i第j个浓度值的模型误差(个体内/实验间变异),对药物体内过程可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象,固定效应因素 -个体间差异 随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异,固定效应因素 -可测量,相对稳定,生理学因素 年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(吸烟、饮酒)等 病理学因素 疾病种类、程度、并
3、发症、合并用药等 环境因素 实验人员、场所、时间、药品批次、来源等,固定效应因素对药物体内过程的影响方式,连续性变化因素 -年龄、体重、肝肾功能等 非连续性变化因素 -种族、嗜好、性别等,连续性变化因素(以体重为例),非连续性变化因素(以剂型为例),随机效应因素 -难以测量,但符合某种分布特征,个体间随机变异 (0, 2) 个体内/实验间随机变异 (0, 2),未知的生理病理状态、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差,个体间随机变异因素 对药物体内过程的影响,参数个体间变异的分布特征-正态分布(右图),对数正态分布(左图),个体间随机变异 (0, 2)
4、,Ppopi: 亚群体i的参数典型值 ij : 个体间随机变异 Pij: 亚群体i个体j的参数个体值,个体内/实验间随机变异因素 所反映的模型误差,个体内/实验间随机变异 (0, 2),Obsi 观测值 Pred -模型预测值 -模型随机误差,误差模型-加合型(左),比例型(中),指数型(右),药物动力学中的常用研究方法,简单合并数据法 (Naive Pool Data,NPD)将所有个体的数据合并之后进行处理,仿佛这些数据均来自于同一个体。,简单平均数据法 (Naive Average Data,NAD)将每个时间点的各个个体的数据平均,然后对此数据进行拟合,求出药物动力学参数。,标准两步法
5、 (Standard Two Stage,STS)第一步: 对各个体数据分别拟合, 得出每一个体的药物动力学参数第二步: 由个体参数求算群体平均, 方差和协方差等。,最小二乘法 (Ordinary Least Squares, OLS) 扩展最小二乘法 (Extended Least Squares, ELS),贝易斯氏评估法 (Bayesian Estimation) - 群体药物动力学的有力工具贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征 (前置分布) 来预测其今后发生的可能性 (后发概率),群体模型的构成,个体间模型 (Inter-Individual) 个体内/实验间模型 (Intra-I
6、ndividual/Inter-Occasion),个体内模型(加合型误差),个体间(含1个固定效应因素)模型,群体药物动力学模型,群体,亚群体,个体,群体、亚群体与个体的关系,群体,亚群体,个体,群体药物动力学的特点-NONMEM法,对于富集或稀疏数据组(rich or sparse data set)的分析 各固定效应影响的统计学评价 个体间/个体内随机效应变异水平的评估 临床各期实验中对于药物动力学/药效动力学相关关系的研究,群体药物动力学的模型化过程,检视数据 基础结构模型的建立 初始结构模型 随机误差模型 群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.05) 逆向模型化建立最终模型(
7、p0.005) 最终模型的校验 内部验证 外部验证,群体药物动力学的模型化过程,检视数据 图,表分析剔除异常数据 背景分析验证固定效应因素的代表性,群体药物动力学的模型化过程,基础结构模型的建立 初始结构模型(目标函数,AIC,图形,合理性) (1, 2, 3室模型) 随机误差模型,群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.05) 剂型因素与厂家因素校正前(左图)后(右图)的比较 逆向模型化建立最终模型(p0.005),群体模型的建立 逆向模型化建立最终模型(p0.005) 固定效应校正前(左上)后(右下)参数V2分布特征的变化,群体药物动力学的模型化过程,最终模型的校验 内部验证 数据分
8、割法(大部建模,少数验证) 交错确认法(每次以n-1建模,验证所余1) 刀切法(Jackknife法) 自举法(Bootstrap法) 外部验证 平均绝对误差 标准预测误差 作图法,群体药物动力学的应用,临床药学 治疗药物监测新药研究 临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型化 实验计划仿真,群体药物动力学的应用,临床药学 治疗药物监测,肾移植病人应用环孢A的群体药物动力学研究,研究目的,以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床合理化用药,实验设计,对象: 成年肾移植病人 给药: 100550 mg/日 采样时间: C0, C2 模型化工具: NONME
9、M,病人背景信息分析,固定效应因素的背景分析,环孢A原始血药浓度-时间曲线 (部分),个体间/个体内变异模型,个体间模型,个体内/实验间模型,Population PK Model,Base Model Statistical Model & Residual Random Effect Model Fixed Effect (Covariate) Model,Modeling Process,Population Pharmacokinetic Parameter Estimates,CsA Final Population PK Model,POD-Postoperative Days,
10、TBIL-Total bilirubin CBW-Current BW, INHI-Inhibitor, HCT-Hematocrit,Observation (OBS) versus population (PRED) & individual (IPRED) predictions,Weight residual (WRES) versus population prediction (PRED), postoperative hours, and patient ID,Inter-Indv Variability versus Covariates Base Model Final Mo
11、del,Model Validation,Internal Validation (n=99) External Validation (n=21),Mean, SE & 95% C.I. from 10 subsets & those from full data set,Prediction errors established in the validation group,Clinical Application of CsAs Population PK Model,Trial Simulation Dose Individualization,The Simulated Steady State Profile for Each Situation,Dose Individualization by MS EXCEL,CsA Population PK Model,MS EXCEL Module SOLVER,Inter-Indv. Variability,Dose & Patient Info,Individual PK Parameters,12 Observations,Individualized Dose,群体药物动力学的应用,新药研究 临床前以及临床各期新药评价,抗生素药物CEPH的I期临床研究,给药对象背景信息分析,基础模型中固定效应因素
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 2025至2030中国特种水产配合饲料行业市场现状分析及竞争格局与投资发展报告
- 商业培训中的教育游戏化案例与实践
- 教育理论与实践共同推动商业繁荣
- 教育领导者的前沿探索-科技创新实验室剖析
- 商业培训中激发学员学习动力的技巧分享
- 教育新纪元内窥镜在护理人才培养中的实践
- 机器人教学助手在数学教育的探索与实践
- 个性化教学策略的实践与思考-以学台为例的教育改革研究报告
- 企业级智能商业解决方案
- 智慧城市环保治理的新思路实时监测与精准治理
- 鼻窦导航般阅片改进版
- 中医病证诊断疗效标准
- 水电开发对生态环境的不利影响
- 高校教师职业道德素养题库(重点)
- 手机摄影课件完整版
- GB/T 42048-2022载人航天空间科学与应用项目遴选要求
- GB/T 97.1-2002平垫圈A级
- GB/T 8713-1988液压和气动缸筒用精密内径无缝钢管
- GB/T 1449-2005纤维增强塑料弯曲性能试验方法
- 【足球教案】提高球员1v1带球突破及压迫防守的能力
- A320燃油系统概述解析
评论
0/150
提交评论