第37章维生素的合理应用

1、第37章 维生素的合理应用,主讲: 郑卫红,提 要 维生素是人体健康所必须的有机化合物。 多数在人体内不能合成，必须从动、植物食品中获得， 所以,维生素属营养物质， 同时，现已明确有些维生素与细胞增殖、分化、器官的构建有关，当维生素缺乏时会导致物质代谢障碍，称之为维生素缺乏症。,维生素一般分为两大类： 水溶性：常用有B、C两族 脂溶性： A、D、E、K，,临床用途: 主要用来防治维生素缺乏症， 还用于某些疾病的辅助治疗。 但应注意：大剂量滥用维生素也可引起毒性反应。所以，必须合理应用。,第 l 节 概 述 维生素vitamine是20世纪前叶发现的人体不可缺少的因子，现已明确其结构和生理功能。

2、 从1948年发现的是B12后，再没有发现新的维生素。,从营养学角度，维生素的研究似乎已经完结。 然而，它们对细胞的作用已超出了单纯的营养学，正以活性物质被确定其临床应用价值。 现已明确A、D等脂溶性维生素与细胞增殖、分化、器官的构建相关，其受体作为配体依赖性核内转录因子参与种种基因的表达。,以VitB为代表的水溶性维生素，大部分作为辅酶参与细胞的基本能量代谢。,维生素缺乏可由以下原因引起: 需要量增加， 吸收量减少, 某些维生素的合成减少。,近年来还发现维生素依赖性遗传病，只有补足这种特定的维生素才能治疗，如VitB6依赖性先天性代谢病、抗D性佝偻病等。,第2节 水溶性维生素 水溶性维生素(

3、water-soluble vitamins)具有多样化学结构，但均为极性分子；除Vit C以外皆作为辅酶或者补欠因子发挥作用. 这与各自具有特定生理机能的脂溶性维生素不同。,维生素B1(vitamin Bl，硫胺素，thiamin) 1926年最先分离出的B族化合物， 1936年明确结构式， 其结构中具有嘧啶环与噻唑环，分子中含有硫和亚甲基，故称硫胺素。,酵母、瘦肉、动物肝脏、谷物(尤其粗粮)花生米中含量丰富， 维生素B1在酸性溶液中稳定， 在中性和碱性溶液中加热迅速破坏。 在体内作为辅酶焦磷酸硫胺素发挥作用。 缺乏Vit B1会导致脚气病。,新溴化硫胺素 (neopyrithiamine)

4、 氧化硫胺素(oxythiamine) 是Vit B1的拮抗剂。,盐酸硫胺素 丙硫胺 呋喃硫胺 为临床上常用的人工合成Vit B1制剂,药理作用 Vit B1的生理活性型是焦磷酸硫胺素，参与碳水化合物的代谢。在-酮酸(丙酮酸，-酮戊二酸)的氧化脱羧反应以及转酮基酶的反应中发挥辅酶作用。,在营养不良、慢性酒精中毒综合征时可发生引起Vit B1缺乏症(beriber，脚气病) 。 Vit B1缺乏，使-酮酸的氧化受阻，血浆和组织中丙酮酸、乳酸的浓度升高，组织的能量供给减少。,引起神经系统及心血管系统症状。 前者表现为末梢神经炎，感觉异常(亢进或低下)，重症患者可出现四肢麻痹、抑郁、记忆减退等。 后

5、者主要表现为呼吸困难、心悸、心电图异常(T波低平或倒置，Q-T间期延长)和急性心力衰竭等。,此外，Vit Bl缺乏时， 胆碱酯酶活性增强，乙酰胆碱水解加速，可导致神经传导障碍，出现浮肿、胃肠功能障碍、食欲不振等。,药动学及影响因素 Vit Bl以Na依赖性主动转运形式从胃肠道吸收，高浓度时也可以被动转运。 肌注吸收快而完全，成人每天约有lmg在体内分解，因此日摄取最低必需量为lmg。 摄入量超过最低必需量时,组织内贮藏量增加，而其他剩余的量以硫胺或嘧啶的形式从尿排出。,丙硫胺吸收较好，呋喃硫胺不易被分解硫胺素的酶所代谢，在体内停留时间较长。 成人每日尿中低于lOg或血浆中游离硫胺素低于0.5g

6、100ml提示硫胺素不足或缺乏。,临床应用 用于维生素B1缺乏症的治疗和预防。 出现缺乏症的症状时注射用药，待症状改善后改为小剂量口服。 感觉性失语综合征、科尔萨克夫(korsakoff)精神综合征、酒精中毒性多发性神经系统障碍等需要大剂量治疗。,酒精中毒综合征、胃肠功能障碍的患者及妊娠妇女有时可出现心血管系统症状，一经给药症状迅速改善，但病程越长恢复越慢。 大量输入葡萄糖，长期饮用磺胺类药物和5-氟尿嘧啶等抗癌药患者，应予适当补充维生素B1。,不良反应 1.大量应用可出现头痛、疲倦、烦躁、食欲减退、腹泻、心律失常及浮肿。 2. 注射给药偶可发生过敏反应、可能与抑制胆碱酯酶和组胺酶有关。 静注

7、偶可引起过敏性休克甚至致死，一般不宜采用静脉注射。肌注应预先作皮试。 3.尚有报导造成产妇产后出血不止。,维生素B2(vitaminB2，核黄素，riboflavin) 19世纪末，一系列黄色化合物从动植物组织中提取出来，一并命名为黄素flavin类。 B2是黄素，其分子中含有核糖，因此命名为核黄素， 核黄素是对热稳定的生长促进因子，被称为发育维生素(见图37-2)。,在很多食物中都含有核黄素，特别是牛奶、鸡蛋、肝肾心等脏器、谷物及绿色蔬菜、干酵母中更丰富。 牛奶中的核黄素可被日光分解。,药理作用 维生素B2是黄素酶的辅基成分，在体内以两种形式存在: 核黄素单核苷酸(flavin mononu

8、cleotide，FMN)， 核黄素腺嘌呤二核苷酸 (flavin adenine dinucleotide，FAD)。,黄素酶在生物氧化的呼吸链中起递氢作用。 FMN与FAD作为黄素酶类的辅酶参与体内的氧化还原系统(氧化酶脱氢酶、氧添加酶等)以及线粒体、微粒体的电子传递系统。,维生素B2缺乏影响生物氧化，物质代谢就会发生障碍。 常见病变在皮肤和粘膜交界处、眼部，如：咽喉痛、口腔炎、咽炎、舌炎、颜面部位的脂溢性皮炎及四肢躯干的皮炎；,2.血像上可出现正色素性正红细胞性贫血、网状红细胞减少。 3.有时可发生神经症状、白内障、角膜血管增生，往往与其他B族维生素的缺乏同时发生。,药动学及影响因素 B

9、2在上消化道吸收，同时在黄激酶作用下转换成FMN。几乎不在组织内贮存，大部分入血后从尿中排出，故易发生缺乏症。 在粪便中存在的核黄素是由下消化道细菌合成的。,甲状腺素可显著改变黄激酶的活性，氯丙嗪和三环类抗抑郁药抑制此酶的活性，从而影响维生素B2的吸收。 尿中低于lOOug/天 OR 血浆中低于lOug/lOOml 则机体缺乏维生素B2。,临床应用 1.主要用于防治维生素B2缺乏症， 2.亦可用于难治的低色素性贫血， 每日1060mg，,维生素B6 (vitamineB6) 1936年发现一种与B2不同的，对一部分皮炎起作用的水溶性因子，命名为维生素B6。 维生素B6包括 吡哆醇、 吡哆醛、

10、吡哆胺三类物质(见图37-3)。,吡哆醇多含于植物性食物中， 吡哆醛和吡哆胺在动物食物中丰富。 在酵母、肝脏以及谷物中含量很高，若把谷物制成精米，维生素B6损失达80-90； 人体肠内细菌亦可合成，故维生素B6缺乏者较少见。,药理作用 三种化合物中磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺具有生理活性。 Vit B6在体内迅速传变成5-磷酸吡哆醛和5-磷酸吡哆胺，作为辅酶与广泛的氨基酸代谢(脱羧基、氨基转运等)相关。 此外还是脱氢酶、合成酶、糖原磷酸化酶、苏氨酸醛缩酶、组胺酶等的辅酶。,B6不足，可使色氨酸代谢过程中产生大量异常代谢产物。 尿中黄尿酸(xanthurenic acid)可作为吡哆醇不足的一个生化指

11、标。,VitB6缺乏的表现： 1.慢性中毒症状:皮肤症状主要是眼、鼻、口腔周围的脂溢性皮炎，伴有舌炎与口炎。 2.长期VitB6缺乏可引起末梢神经炎，有时会引起痉挛发作，关节的滑膜肿胀。,3. 人工喂养的婴儿发生VitB6缺乏症，主要表现为不安和惊厥、生长停滞、低色素性贫血，胃、小肠结肠炎和色氨酸转变成烟酸能力丧失等。 补充VitB6可治愈。 脱氧吡哆醇是VitB6的拮抗剂。,药动学及影响因素 三种化合物易经胃肠吸收。 吡哆醇、吡哆醛在小肠以被动转运方式吸收，易进入肝、红细胞、脑和胎盘等组织细胞中。 吡哆醇和吡哆胺在体内转化成吡哆醛，吡哆醛被肝脏醛氧化酶氧化成4-吡哆酸从尿中排出。,每日尿中4

12、-吡哆酸含量低于0.5mg，提示维生素B6不足。 异烟肼、青霉胺等可以促进B6的排出，肼屈嗪可与B6拮抗。,临床应用 除用于维生素B6缺乏症外尚用于： 1防止异烟肼、肼屈嗪治疗时引起的周围神经炎。 2止吐作用，用于妊娠呕吐、放射病、抗癌药和麻醉药所引起的恶心呕吐，可能有某些疗效。,3治疗帕金森症，可逆转左旋多巴的疗效，但加用脑外脱羧酶抑制剂，则维生素B6的外周脱羧酶辅酶的作用被抑制，而在脑内增强脱羧酶作用，可增加左旋多巴疗效，但左旋多巴引起的运动障碍亦有所加重。,临床应用 4用于贫血和中毒性粒细胞缺乏症，因为维生素B6是血红蛋白合成必需酶-氨基-酮戊二酸合成酶的辅酶，大剂量维生素B6可促进血红

13、蛋白的合成，并能促进血细胞生长。,5，治疗VitB6依赖性先天性代谢病。 迄今尚没有发现VitB6自身的代谢障碍，但是，有些以VitB6为辅酶的酶自身构造发生变化，从而需要比生理量大得多的B6存在，才能使代谢过程圆满完成。由于这种酶缺陷引起的一类疾病称为VitB6依赖性先天性代谢病。,临床上可见于： VitB6依赖性膀胱硫醚尿症、 同型胱氨酸尿症、 黄尿酸尿症、 痉挛 VitB6反应性贫血等 均需大剂量的VitB6进行治疗。,烟酰胺(nicotinamide)和烟酸(nicotinic acid) 烟酰胺和烟酸统称为维生素PP(见图37-4)。,玉米中存在结合形式的维生素PP，难吸收，故常食玉

14、米易发生维生素PP的缺乏症。 1935年从马的红细胞的辅酶分离出烟酰胺，之后弄清了糙皮病的病因是缺乏烟酰胺。 维生素PP多含于肝、肾、瘦肉、鱼、米糠、麦麸、谷类食物中，经过煮沸也不被破坏。,药理作用 维生素PP在组织呼吸过程中，作为催化重要的氧化还原反应的多种酶系统中的辅酶发挥作用。 烟酸具有扩张血管、降低血脂、减少胆固醇合成，溶解纤维蛋白，防止血栓形成的作用。 烟酰胺对心血管无作用。,纤维素PP缺乏可以引起糙皮病， 主要表现为三个主症，被称为“3D” ： 皮肤：皮炎(dermatitis) 消化道：腹泻(diarrhea) 中枢神经系统：痴呆(dementia),皮肤症状：首先在手背出现一种

15、与晒斑类似的红斑疹，随后，其他曝光的部位（前额，颈和脚）也波及，最终这种损害可更加广泛地蔓延。皮肤症状的特点是对称性的，并可变黑，脱皮和形成瘢痕。 胃肠道症状：主要是口炎，肠炎和腹泻。舌明显红肿，可发生溃疡。还有唾液分泌过多，唾液腺可能肿大。腹泻是反复发作的。大便呈水样，有时可带血。常有恶心和呕吐。大约50的病人可见胃液缺乏。 中枢神经系统：头痛，头昏，失眠，抑郁，记忆力衰退。严重病例可出现妄想，幻觉和痴呆。也可出现周围神经的运动和感觉障碍。,药动学及影响因素 维生素PP易于胃肠吸收，吸收后在体内首先转换成： 尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleot

16、ide，NAD+，又称辅酶I) 尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinuclestide phosphate，NADP，又称辅酶) 分布于全身各组织中，作为辅酶发挥作用。,NAD除作为辅酶参与反应外，还以去烟酰胺的形式，使细胞内特定蛋白核苷化，发生修饰特定蛋白的ADP核苷化反应。 例如：细胞核的组蛋白的多聚ADP核苷化，霍乱菌毒素与百日咳菌毒素G蛋白的ADP核苷化，都属此种反应。,主要代谢产物是N-甲基烟酰胺，大量投药时可以原型排出体外。若成人每日尿中N-甲基烟酰胺低于4mg，提示维生素PP缺乏。,临床应用 1维生素PP缺乏症的预防和治疗。 口服50mg次

17、，每日10次。 静脉注射25mg，每日2次以上。 注意慢性胃肠炎，慢性酒精中毒的患者易患维生素PP缺乏症。,2.扩张小血管 烟酸可缓解血管痉挛症状，改善局部供血。 对冠状动脉供血不足、脑血管痉挛、血栓闭塞性脉管炎等均有一定效果。 近年有报道烟酰胺增加肿瘤血流量及对放射线的敏感性，因此认为可作为肿瘤的辅助治疗。,3缺血性心脏病：可缓解心绞痛症状。 4降血脂： 1.56g/日大剂量可降低血脂，用药4周后病人自觉症状改善。 5缓解血栓阻塞性疾病的症状:通过纤维蛋白溶解作用。 6用于视神经萎缩，精神分裂症及长期用异烟肼的患者。,7.烟酰胺还有防治心脏传导阻滞的作用，对病态窦房结综合症也有明显疗效。,不

18、良反应 1.常见皮肤潮红、瘙痒。亦可引起过敏性休克。 2.有的出现胃肠道症状。 3.偶可见荨麻疹、接触性皮炎、蚁走样瘙痒、精神抑郁，血糖和糖耐量试验异常，血中尿酸增高。,4.严重者可出现肝功异常。 5.大剂量烟酸可引起硫胺素、核黄素和胆碱的缺乏。 6.烟酰胺肌注可引起疼痛。,泛酸(pantothenic acid) 亦称维生素B5或遍多酸,意思是无所不在的酸类物质。 普遍存在于生物体内； 生物无不需要，缺乏时会生病致死； 体内参与广泛的代谢活动。,几乎在所有的蔬菜、谷物、肉类及肝脏中都含有，以酵母和肝脏最丰富， 1939年从肝脏提取物中分离出来，1940年弄清其化学结构,并成功合成(见图37-

19、5)。,泛酸是一种光学活性的化合物，只有-异构体具有生物学活性； 对酸、碱和热不稳定，制成钙盐(泛酸钙)后较稳定。,药理作用 人体内的泛酸在半胱氨酸和ATP参与下转变成辅酶A， 辅酶A是在乙酰化酶触反应中的重要辅酶，它所含的巯基可与酰基形成硫脂，在代谢中起传递酰基的作用。 辅酶A参与碳水化合物的氧化代谢，葡萄糖再生，脂肪的合成与分解，类固醇激素、卟啉类合成等反应。,在正常饮食情况下，不会发生缺乏症。 在加入泛酸拮抗药-甲基-泛酸的实验中，出现了疲劳、头痛、睡眠障碍、四肢知觉异常、肌肉痉挛、动作不协调和消化功能紊乱，有的人出现心动过速和直立性低血压，对胰岛素作用敏感性增加，17酮类固醇分泌减少等

20、反应。 补充泛酸可使上述症状立即消失。,药动学及影响因素 泛酸及其钙盐口服后从消化道迅速吸收，分布于全身组织，组织中的浓度是2-45ug/g。摄入量的70以原型由尿排出体外，30由粪便排出。,临床应用 1泛酸缺乏症的治疗，对“脚灼热”综合征有肯定的疗效。 2，风湿性心脏病、动脉硬化和肺心综合征引起的心功能不全。 3风湿性关节炎、急慢性肝脏疾病、胃和十二指肠溃疡等。 4泛酸雾化吸入治疗上呼吸道感染，局部应用治疗褥疮和静脉曲张性溃疡。,不良反应 毒性极低，每日剂量1020g时可出现腹泻，偶尔可引起水潴留和面部水肿。,维生素C(vitamin C,抗坏血酸，ascorbic acid) 又称抗坏血酸

21、，呈酸性，缺乏致坏血病。结构与葡萄糖相似(见图37-6)，在体内转变成去氢抗坏血酸，也具有活性。 维生素C有D型和L型光学异构体，抗坏血病因子为L型，D型活性弱。,维生素C广泛存在于新鲜水果及绿叶蔬菜中，尤以桃、橘、番茄、辣椒和鲜枣中含量丰富。 植物组织中含有抗坏血酸氧化酶，能催化维生素C氧化而失去活性，故食物中维生素C在干燥、久存和磨碎过程中被破坏。,药动学及影响因素 由于缺乏相关的酶，人体不能合成维生素C， 必须从食物中不断获得。 口服后从胃肠道吸收。分布于全身各组织。 血浆中VitC水平与年龄呈相反关系，年龄越大水平越低，而且随着季节而变动，37月浓度最高，10月最低。以滤过和分泌两种方

22、式由肾排泄。,人体血浆中VitC低于0.15mgd1可出现坏血病症状。 每日成人摄入45mg即可预防坏血病。牛乳中的含量比人乳少，人工喂养的婴儿应适当补给。 孕妇、哺乳妇女、某些疾病、口服避孕药、应激状态和吸烟可导致VitC需要量增加。,药理作用 在体内氧化 1维生素C 去氢维生素C 谷胱甘肽或半胱氨酸存在时 构成体内一个重要的氧化还原系统。,2，羟化反应是许多重要物质合成或分解的必经步骤。而维生素C参与体内的羟化反应。 如胶原、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质的合成； 类固醇激素或其他类固醇化合物的合成或分解，组胺的分解以及各种有机药物或毒物的转化等。,药理作用 3促进叶酸转变成有生理活性

23、的四氢叶酸，促进铁的吸收和免疫球蛋白的形成。 4对许多有毒的重金属离子具有络合作用，故能解毒。,5.增强机体对感染的抵抗力和对毒物的解毒能力。 6抑制磷酸二酯酶活性使cAMP含量增加； 抑制分解cGMP的磷酸二酯酶使cGMP活性增高。,临床应用 1防治坏血病、参与胶原蛋白和组织细胞间质的合成 VitC 激活 脯氨酸羟化酶 脯氨酸 羟脯氨酸 含羟脯氨酸的肽链聚合成胶原蛋白。,VitC缺乏 胶原合成受阻 导致 胶原纤维合成障碍，基质减少，细胞间的正常胶态不能维持 血管壁通透性和脆性增加 全身皮肤粘膜点状或斑状出血、牙齿松动、齿龈炎、骨膜下出血等坏血病症状。,临床应用 2，预防感染性疾病 维生素C：

24、增强机体对传染病的抵抗力， 促进抗体形成， 增加白细胞吞噬功能以及抗炎抗过敏等作用。 用于急慢性传染病、结核病、感染性休克的辅助治疗。,一般每日23g静滴，最大量可达10g。 与抗生素并用，减少抗生素的用量和疗程，减轻抗生素严重不良反应。 有人试用大剂量VitC来预防和治疗病毒性呼吸道感染； 也有用VitC预防感冒，缩短病程。,临床应用 3防治肿瘤 实验表明VitC明显抑制肿瘤的生长和发生； 流行病学研究证明癌症发病率与人体VitC的日平均摄入量呈负相关。 很多肿瘤如胃癌的发生与VitC摄入量不足密切相关。,国内外采用较大剂量VitC治疗肝、肺、胃、膀胱等癌症患者，可明显改善临床症状，延长存活

25、时间。 VitC抗肿瘤机制不明，但它作为防治肿瘤的综合措施之一或作为辅助治疗药物具有一定价值。,4VitC还用于肝胆疾病、预防深部静脉血栓、促进创伤愈合、克山病的急性发作，变性血红蛋白血症以及重金属慢性中毒等。,不良反应 毒性低，但若大量使用可造成消化、心血管、泌尿、血液、生殖等多系统不良反应. 口服大剂量VitC可妨碍肠对铜、锌等离子的吸收， 因此大剂量应用时以静脉滴注为宜。,药物相互作用 1. VitC可提高雌激素的生物利用度，雌激素则增加VitC的降解并抑制其在肠道的吸收。 炔雌醇在肠道吸收时与硫酸结合发生首关效应， VitC在肠粘膜也竞争性的与硫酸结合，减少炔雌醇的代谢而增高其吸收。,

26、药物相互作用 2对抗肝素和华法林的抗凝作用，并缩短凝血酶原时间。 3拮抗氯丙嗪的某些中枢抑制作用，缩短巴比妥的催眠时间。 巴比妥和苯海拉明可增加VitC在尿中排泄。,4乙酰水杨酸和四环素等能减少血小板、白细胞及血浆内VitC的含量，增加尿中VitC的排泄。 5 VitC和VitK不宜并用，两者在体液中发生氧化还原反应而降低疗效。,第3节 脂溶性维生素fat-soluble vitamins 长期过量摄入，可以在体内蓄积，出现中毒症状。 因此， VitA与D不能过量地服用。,维生素A(vitamin A) 从1920世纪初已明确，营养不良引起的夜盲症、角膜软化，用鸡蛋、鱼肝油、黄油等食物可有效治

27、疗，因含VitA。 目前应用的是合成VitA 。 VitA有顺反异构体，活性最强的是全反型VitA ，通称视黄醇(retinol)(见图37-7)。,天然VitA只存在于动物界，有游离型或脂肪酸酯两种形式，在水生动物的肝脏中含量特别高。,VitA分为维生素1和A2 A1存在于哺乳动物及咸水鱼的肝脏中， A2存在于淡水鱼的肝脏中。 A2的活性比A1小，只有1/31/2。 临床上应用的一般为A1。,植物性食物供给的-胡萝卜素(见图37-7)在小肠壁上转换成视黄醇。 VitA存在着很多异构体，鱼肝油中含有这些异构体的混合物，在体内VitA异构体可以转换。,药动学及影响因素 脂溶性药物，易被胃肠吸收。

28、与蛋白质同时应用会增加吸收。 贮存在肝脏星形细胞，并按机体需要向血中释放。眼视网膜上选择性的含量高。 在少量VitE存在情况下， VitA在组织中的贮藏量会增加。,-胡萝卜素在小肠粘膜和肝脏中转变成维生素A。 胡萝卜素吸收不良，这种转变率最多只有50左右。6ug -胡萝卜素才具有1ug维生素A的活性。,药理作用 1构成视觉细胞内感光物质 VitA在体内氧化生成顺视黄醛和反视黄醛。 顺视黄醛和视蛋白构成感光物质视紫红质,存在于人视网膜内的杆细胞内,对弱光敏感与暗视觉有关。,反视黄醛能转变成顺视黄醛，亦可被还原为反视黄醇，再异构为顺视黄醇。 当VitA缺乏时，顺视黄醛得不到足够的补充，杆细胞不能合

29、成足够的视紫红质，导致夜盲症(见图37-8)。,药理作用 2维持上皮组织结构的完整 健全维生素A参与粘多糖合成 促进基底上皮细胞分泌粘蛋白 抑制角化。,VitA缺乏时，引起粘膜与表皮的角化、增生和干燥。 1)眼上皮最易受影响，产生干眼病，严重时角膜角化增生、发炎甚至穿孔。 2)皮脂腺及汗腺角化时皮肤干燥，发生毛囊丘疹和毛发脱落， 3)消化道、呼吸道和泌尿道上皮组织不健全，易引起感染。,药理作用 3诱导细胞组织分化 VitA对高等动物的正常生长和机能产生是必须的，其主要作用是诱导细胞、组织的分化。 视黄酸是细胞增殖、分化的调节因子，而视黄醇与视觉环有关。,现已知存在两种受体： 视黄酸受体(RAR

30、) 视黄醇X受体(RXR) 分别都具有、亚型。均为核内受体，是一种单链蛋白，在N末端有一个与具有锌-指构造的DNA结合的区域，受体借助于这个区域与特定的碱基序列结合，调节其下游的目的基因表达。 大部分的作用是促进基因的转录。,药理作用 4抑制癌的形成 ： 实验表明VitA缺乏容易诱发癌症。,视黄酸:抑制致癌催化剂， 抑制多种肿瘤的形成，如食管 上皮癌、呼吸道癌， 阻止3、4-苯并芘在肝和肺中 氧化成为致癌物质， 对急性早幼粒细胞白血病的有 用性在国外已被确认。,VitA的衍生物13顺视黄酸可抑制移植的软骨肉瘤的发展。 但是其抑癌机制尚不清楚。因为作用是可逆的，需要长期投药， 而且对一些特定的癌

31、表现出促进致癌的作用，尚有很多问题未解决。,5，增强机体免疫反应和抵抗力 VitA明显对抗糖皮质激素的免疫抑制作用，大剂量可促进胸腺增生，与免疫增强剂合用，可增强免疫力。 有人认为VitA能使血液中的白细胞数迅速增加。,此外， VitA尚参与羟基类固醇的脱氢，胆固醇的合成，硫酸盐活化，膜通透性的调节，以及药物在肝微粒体中去甲基和羟基化过程。,临床应用与评价 1主要用于防治夜盲症、干眼病等维生素A缺乏症。 2.在幼儿、妊娠、哺乳妇女等需要量增大时可用预防量。 乳幼儿每日400700ug，妊娠、哺乳期每天可投视黄醇1mg。,3.对VitA吸收贮藏不良性疾病，如脂肪便、胆管闭塞、肝硬化、胃全切需要长

32、期应用VitA 。 4对感染、烫伤和皮肤病局部应用有一定疗效，亦可用于预防烧伤病人的化脓性感染。 某些感染症可引起VitA排泄亢进。,5有报道VitA与VitE合用治疗口腔癌有一定疗效； 也有报告VitA可以延迟癌前细胞恶化的速度。 但是VitA在肝脏的蓄积对肝脏有强毒性，故作为内服抗癌药受到很大限制。,6治疗婴儿呛奶 临床常见婴儿哺乳后出现频繁剧烈的刺激性咳嗽，随之吐出大量胃内容物发生呛奶，往往并发迁延难愈的呼吸道感染。 VitA治疗呛奶有迅速满意的疗效。每日肌内注射维生素A 2.5万IU、维生素D 25001U，57d症状好转后改用鱼肝油口服。,7曾用于控制甲亢症状，预防肾结石的形成，治疗

33、贫血、神经退行性变性等，亦有用于鱼鳞癣类、寻常痤疮、老年性或过度角化性皮肤病等疾病的治疗，但疗效评价有分歧。 0.10.3软膏局部外用，每日12次，或配合口服1020mg日。,不良反应和防治 一般剂量无毒性反应， 但成人一次服100万IU，儿童一次服30万IU以上可引起急性中毒。 每日10万IU连用6个月以上可引起慢性中毒。 临床可见因母亲摄人过量而引起孩子VitA过多的病例。因此，孕妇不要过量服用VitA 。,慢性中毒早期出现疲倦乏力、烦躁或嗜睡，食欲不振、呕吐、腹泻、低热多汗、眼球震颤、复视。 以后出现下列改变。 1骨骼系统 转移性骨痛伴有软组织肿胀、压痛而无红热，骨质增生，早期骨化，过度

34、角化，指甲变脆。 2神经系统 头痛、颅内压增高、脑脊液压力增高。,3皮肤粘膜 皮肤干燥、瘙痒，全身散在斑丘疹，毛发枯干、脱落。牙龈炎、口角糜烂。 4肝脏损害 肝脾肿大伴门脉高压和肝硬化，碱性磷酸酶增高，肝窦门隙脂肪贮存细胞增多。,5钙代谢紊乱 持久的负钙平衡、软组织钙化、钙沉淀积于心、肝、肾、肺和动脉，尿钙排泄增多同时伴有高钙血症。 6肾损害 多尿、尿急、频及高尿酸血症. 7其他 淋巴结肿大，血脂增高，凝血酶原不足，低血红蛋白性贫血，白细胞减少，角膜混浊等。,慢性中毒原因： 可能是代谢物维生素A酸沉积于肝中，造成脂肪沉着， 也可能是用量超过肝解毒功能，造成肝细胞坏死和肝硬化。 动物和人类可致畸

35、胎，可能是VitA在胚胎中直接诱发，也有认为胎儿器官形成期过量VitA对糖酵解的抑制，使氧化代谢的微粒体基因突变所致。,急性中毒：出现颅内压升高、嗜睡、谵妄并有消化系统症状。随后可出现脱皮、瞳孔散大、视神经乳头水肿，畏寒低热，心率加快、烦躁。 婴儿囟门宽而隆起为典型症状，头围增大，骨缝分离，脑脊液中蛋白质含量明显下降。凡血中VitA浓度超过lOOug/dl时，可考虑中毒，应立即停药，大部分症状可在一周内消失。此外，可给予VitC，硫胺素和糖皮质激素。,维生素D(vitamin D) 是类固醇衍生物，作为抗佝偻病因子被发现的，现在有VitD2-D7六种诱导体，其中D2(骨化醇calciferol

36、)(见图37-9)和D3(胆骨化醇cholecalciferol)是代表，抗佝偻病的活性强。,VitD常与VitA共存于鱼肝油中，也存在于肝、乳汁、蛋黄中； 人体皮下贮存有7-脱氢胆固醇(维生素 D3原)，在日光或紫外线照射下C9与C10之间开裂，形成具有活性的D3(见图37-10)。,合成 经微血管 皮肤内 VitD3 血循环 蕈类和酵母中含有麦角固醇，可转变成VitD2，亦可人工合成。 D2与D3的代谢途径相同，在人体二者具有相同生物活性，以下仅就D3加以阐述。,药动学及影响因素 维生素D注射和口服均易吸收，经肠道吸收时必须有胆汁酸存在。吸收后多以脂蛋白复合体形式在乳糜颗粒中沿淋巴管转运入

37、血。 人血浆中的D3比从植物而来的D2多。,微粒体/辅酶NADPH/氧 VitD 肝脏 25-OH-D3 近曲小管上皮细胞线粒体中la-羟化酶 肾脏 1a，25-(OH)2-D3 NADPH/氧 最后生成具有活性的VitD3,la-羟化酶在钙的调节过程中起重要作用，受血清钙、磷含量的负反馈调节，并在甲状旁腺、升乳素、雌二醇的刺激下活性增高。血清钙一减少，甲状旁腺激素分泌亢进，肾脏近曲小管的甲状旁腺激素受体活化，cAMP生成增多，发生la-羟化酶诱导和信号转导。此外，la-羟化酶受1a,25(OH)2D3的合成抑制(product inhibition)，当1a，25(OH)2D3含量增多时，则

38、肾脏la,-羟化酶受抑制，诱导肾脏24-羟化酶活性增高，从而减少la，25(OH)2D3合成，促进无生理活性的24，25(OH)2D3的合成(见图3711)。有一种因为la-羟化酶缺损而形成的综合征。在这样的患者代谢物24，25(OH)2D3尚正常，但活性型维生素D3却是低下的。,1a，25(OH)2D3的血中浓度是67ngml，相当于25-OH-D3的110011000。 1a，25(OH)2D3的半衰期为35d，在肾脏被水解成1a，24，25(OH)2D3。 25-OH-D3也生成24，25(OH)2D3。 这些物质主要也是经胆汁排出，在尿中仅有少量排出。,维生素D药理作用 1.促进钙与磷

39、酸盐在小肠的吸收，使血钙浓度增加。 2.有利于钙、磷在骨中沉着。 3.促进骨组织钙化，是骨骼发育不可缺乏的营养素。,有人认为维生素D是1a，25(OH)2-D3的前体激素，而la，25(OH)2D3是由肾脏分泌的类固醇激素。后者的受体几乎存在于全部脏器及癌细胞之中，特别是在细胞核内。1a，25(OH)2D3在肠绒毛上皮细胞与其受体结合，形成激素受体复合物。,激素受体复合物： 一方面促使DNA转录 mRNA，使细胞合成对钙有高亲和性的钙结合蛋白，参与钙的运载而促进钙的吸收。 另一方面该复合物直接促进钙在内质网的聚集，进而促进钙的吸收。,维生素D药理作用 4.同时1a，25(OH)2D3能促进小肠

40、磷酸的吸收，肾小管对钙、磷的重吸收。 故维生素D能同时提高血钙和血磷的含量和减少尿中钙、磷的排出。 5.能通过与甲状旁腺素协同作用促进骨钙游离入血，再将钙转运到新骨使之钙化，因此对肾脏和骨骼具有重要作用。,维生素D与甲状旁腺素和降钙素是体内三种主要调节钙、磷的激素，三者协同作用维持钙、磷的内环境平衡。,临床应用与评价 1防治佝偻病、骨软化症、婴儿抽搐症和骨质疏松症等。 VitD缺乏性佝偻病时血浆25-OH-D3与la，25(OH)2D3同时降低，肝、肾两个VitD的活化器官是正常的，因此如果给予VitD，患者就会恢复正常。,此外,还有原发性低血磷性佝偻病、抗D性佝偻病，后者属于遗传性疾病，即因

41、先天性la-羟化酶缺损而形成的代谢病，需给活性D或大剂量的D3。 在慢性肾衰时1a，25-(OH)2D3的生成能力低下，故肠对Ca2+的吸收也低下。 在甲状旁腺机能低下时，由于甲状旁腺激素缺乏，PO43-上升，使1a，25(OH)2-D3生成减少。,用法: 用维生素D前应先服用活性钙剂，以免低血钙而致抽搐。 对于佝偻病使用VitD3口服突击疗法或肌注突击疗法，同时服钙片，疗效显著。,2用于补充治疗 出生体重低且生长迅速的小儿，应保证每日400IU的VitD2或D3。 长期使用肝药酶诱导剂苯妥英钠、苯巴比妥抗惊厥时，可缩短D3半衰期，减少血浆25-OH-D3含量。 当惊厥发作时，用抗惊剂不能制止

42、，立即给病人每日补充2000IU维生素D。,3用于皮肤科疾病 如皮肤结核、皮肤瘙痒、牛皮癣及冻疮。1a，25(OH)2D3具有免疫调节作用，对因免疫反应异常的疾病如牛皮癣等有较好的疗效， 也有报道用于治疗慢性关节炎、癫痫、寻常性狼疮等，但疗效有待观察。,不良反应和防治 长期大量的服用VitD过剩症状。主要是由于高血钙而产生的肾脏损害，钙沉着，出现多尿、多饮、夜尿、蛋白尿。 在肾脏、血管、肺脏、皮肤等处发生钙沉着，还可见生长停滞。,中毒的临床表现为： 1，消化系统 恶心呕吐、腹痛腹泻、肝脾肿大、胃及十二指肠溃疡等。 2神经精神 烦躁、幻觉、多汗、脑膜刺激性抽搐、意识障碍、肌张力下降、运动功能障碍

43、。,3肾脏 钙化性肾功不全、肾结石、蛋白尿、血尿、尿频、尿急、并出现管型，严重者可引起肾功能衰竭。 4心血管 心肌及动脉壁钙化、心电图ST段抬高，碱性磷酸酶增高，高血钙，严重者可致心力衰竭。 孕妇可致胎儿血钙增高及出生后智力障碍。,5其他 乏力易疲劳、皮肤粘膜干燥、体重下降，易感染和发烧等。骨骼X线检查可见长骨干骺端阴影密度增高，增厚，骨皮质增厚、前臂及肘关节钙盐沉着。 此外，VitD胶性钙可引起过敏性休克。,维生素D中毒后： 1.立即停药，低钙饮食，适当补钾、钠和镁。 2.肾上腺皮质激素与VitD有拮抗作用，减少消化道的钙、磷吸收，降低血钙， 可应用泼尼松lmg(kgd)。 3.利尿剂并大量

44、饮水，促进尿钙排泄，保护肾脏以防肾衰。,以下情况易发生维生素D中毒： 1. VitD注射使用，特别是在长期服用的基础上再注射给药。 2维生素依赖性佝偻病(常染色体隐性遗传性低磷性佝偻病)、抗D性佝偻病，需要给活化型维生素D(1a，25(OH)2D3)或超大剂量的维生素D(大于正常量100倍)。,3施行甲状腺切除术后发现甲状旁腺功能减退、骨质疏松而接受大剂量维生素D治疗者。 4皮肤病病人等短期内大量使用维生素D。,维生素E(vitaminE) 维生素E又称生育酚(tocopherol)。1922年有研究表明VitE缺乏引起妊娠鼠的胎儿被吸收，雄鼠睾丸受损， 现已知生育酚具有抗不孕作用。 VitE

45、不仅是一种人类必需的营养成分，而且作为一种抗氧化剂用于许多疾病的治疗。,自然界中VitE有八种同族体， 其中以a-生育酚活性最强(见图37-12)， 动物组织中a-生育酚占全部生育酚的90左右。,VitE广泛分布于动植物组织中，以麦胚油、豆油、玉米油中含量丰富。 人工合成品为消旋混合物，对热稳定，易被紫外线和氧化剂所破坏，故应避光，密闭贮存。,药动学及影响因素 VitE口服主要是经空肠吸收，在胆汁存在的情况下吸收增加。 吸收后经淋巴以乳糜微粒状到达血液，与血浆-脂蛋白结合。 VitE注射后几乎可分布于所有组织、细胞的线粒体和微粒体中。,组织中氧化 还原 a-生育酚 a-生育醌 a-生育氢醌 a

46、-生育氢醌与肝脏中葡萄糖醛酸结合，主要经胆汁排出。,药理作用 VitE的作用主要有： 1抗氧化作用 ： 抑制不饱和脂肪酸氧化成过氧化物， 与线粒体、微粒体和浆膜的磷脂有特殊的亲和力 预防或阻止诱发的脂质过氧化作用， 从而维持生物膜的正常结构。 其抗氧化作用可能是在临床发挥多种功能的理论基础。,2调节组织内呼吸功能 VitE可调节线粒体呼吸速度， 影响线粒体 细胞色素的含量， 减少组织中氧的消耗， 提高组织对低氧的耐受性， 增加氧在体内的利用率。,3参与多种酶活动 VitE能抑制脱氧核糖核酸酶等分解代谢酶系统，对含巯基酶具有保护作用， 此外，可增强微粒体中混合功能氧化酶的活性。,临床应用与评价

47、VitE与组织代谢功能和很多病理变化密切相关，主要用于： 1妇产科疾病 治疗习惯性流产、先兆流产、妊娠毒血症、月经障碍、月经过多、女性不孕症及更年期综合征。 这与调节内分泌激素的功能有关。 不过，尽管该用法历史悠久，但疗效不太肯定。,2心血管系统疾病 VitE与脂质代谢有密切关系，临床用于动脉硬化症，心绞痛和心功能不全的治疗。,其作用机制为 防止大动脉中过氧化物的形成， 提高氧的利用率和减少耗氧量， 影响以冠状动脉为主的微小循环， 增强心肌代谢和对应激的防御能力、溶解凝血。 影响疤痕修复能力等。 与维生素A、C合用，可能增强效果，但甲亢患者禁用。,3血液系统疾病 VitE缺乏与造血异常和红细胞寿命缩短为特征的贫血密切相关。 (1)巨红细胞和巨成红细胞贫血： 发生于严重营养不良儿童，患儿血浆中VitE浓度显著低于正常， VitE治疗有良好效果。 因为VitE与氰