酒精性肝病的诊治进展.ppt

1、酒精性肝病的诊治进展,一、临床流行病学资料 ,在西方国家中，酒精性肝病是青壮年死亡的主要原因之一。美国25-64岁人口中酒精性肝硬化的死亡率占第三位。酒精性肝硬化占其肝硬化患者的50%-75%。以往认为我国酒精性肝病发病率较低，酒精所致肝硬化占肝硬化的5-7%，80年代以来随着经济发展、生活条件的改善，人均酒精消耗大幅度上升，因酗酒所致的疾病发病率较80年代增加了30倍。肝脏是酒精代谢的重要器官，酒精性肝病的发病率也明显升高(目前尚无准确统计数据)。,酒精性肝病的危险因素： 1、饮酒时间、量：酒精含量计算：酒精(g)=酒精饮料(ml)酒精含量(%)0.8(酒精比重)。适度饮酒量：男性30g/日

2、(38度白酒，2两/日)，女性20g/日。,导致肝损伤的每日饮酒量因个体而有差异，一般认为每天饮酒80-150g，连续五年以上即可造成肝损伤。饮酒量与肝脏病变发生率的关系(见附表),2、饮酒习惯：每日饮酒比间断饮酒危害性大，而一次大量饮酒的危害性又比一日分次饮酒为大。短期大量饮酒常可引起急性酒精性肝炎，甚至并发肝功能衰竭。研究资料表明，非餐时饮酒者发生肝硬化的危险性比仅餐时饮酒者高3.4倍；饮多种酒者发生肝硬化的危险性比饮单一酒类者高23.2倍。,3、营养因素：随着对酒精性肝病的逐步认识，转移了人们对营养因素致病的注意。营养缺乏与酒肝没有直接的病因学关系，但增加食物中蛋白质有助于改善酒精所致的

3、肝损伤。大量饮酒同时给予去脂饮食，虽不能预防酒肝发病，但能减轻脂肪肝程度。,4、遗传因素：酗酒者形成肝硬化的饮酒量、时间因人而异。33%大量饮酒者并无肝损害发生。研究表明此与患者遗传素质有关：酒精在肝内代谢率的个体差异达3倍，其代谢率50%与遗传有关，这是由于酒精代谢酶乙醇脱氢(ADH)和细胞色素P450的基因多形性所致；HLA-B8(英国)、HLA-B40(挪威)、HLA-B13(智利)以及HLA-DR4的组织型人群易患酒肝，饮酒时间短、体内无明显大量乙醇蓄积时即患酒肝。女性酗酒肝损害较男性明显，在一般量的饮酒后女性血中乙醇水平即升高。可能与女性胃粘膜中乙醇脱氢酶减少有关。,二、酒精性肝病的

4、发病机理1、酒精代谢：饮酒后，、乙醇在胃肠很快被吸收，、除极少量(2-10%)从肾和肺排泄外，、90%以上的乙醇在肝内代谢，、两条途径：, 微粒体乙醇氧化系统(MEOS)可被乙醇诱导，其功能依赖于细胞色素P450E1(基因定位于第7染色体)。某些人(主要是亚洲人)天生具有无活性的乙醛脱氢酶(ALDH)-基因多态性，饮酒后血中乙醇浓度高，对酒精耐授性降低、脸红，ADH对低血浓度的乙醇氧化起主要作用。在长期饮酒及高浓度乙醇时，MEOS发挥主要作用。,乙醇在胃肠道代谢：一般认为肝脏是乙醇的唯一代谢器官，近来研究发现，饮用中等量的酒精(一般社交场合下饮酒)，约有20%在胃中氧化，乙醇 ADH 乙醛，胃

5、粘膜中ADH代表机体对酒精的第一道防御屏障。长期大量饮酒使ADH活性降低，女性胃粘膜中ADH活性较男性低，另外，阿司匹林、H2受体拮抗剂（法莫替丁除外）可减低胃ADH活性，使血中酒精浓度增加。,2、乙醛的肝毒性作用,乙醛是酒精肝病的重要介导物，对肝细胞的多种功能，如DNA的修复，微管组装，线粒体氧化呼吸功能，脂肪酸的氧化以及纤维化的发生均有损伤作用，导致肝细胞内脂质和蛋白质积聚，肝细胞脂肪变、代谢紊乱、坏死。乙醛可刺激胶原合成，形成肝硬化。另外乙醛还可与肝细胞中的蛋白质结合成复合物，介导免疫反应而损肝。,三、酒精性肝病的病理 酒精性肝病在病理上表现为三步曲：酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝硬化。

6、它们可单独存在或同时并存。,脂肪肝是酒肝中最先出现和常见的病变。肝脏明显肿大，可达2-5kg(正常1.5kg)。肝细胞内脂肪滴可在大量饮酒后3-7天出现，戒酒后1-2个月恢复正常。一般无炎症发应，或仅有少许单核细胞浸润。,酒精性肝炎是以肝细胞变性、乙醇透明小体(Mallory小体)坏死区有多形核白细胞浸润为其组织学特点，病变以肝小叶中心区为主。酒精性肝硬化为小结节性，结节内不含有汇管区和中央静脉，结节大小相似，直径一般不超过1cm，随病程进展可形成粗大结节。,四、酒精性肝病的临床表现 酒精性肝病的临床表现类似与其他非酒精性肝病。一般来说，酒肝的临床表现较病毒性肝病者轻。酒精性脂肪肝一般无症状或

7、仅有轻度不适(乏力、腹胀等)。75%病人肝脏肿大，偶尔并发肝内胆汁郁积出现黄疸，转氨酶可轻度升高，碱性磷酶一般不升高。,酒精性肝炎一般具有明显的消化道症状如纳差、乏力、腹胀、恶心、黄疸等。转氨酶明显升高，碱性磷酸酶、胆红素等亦升高。严重者可并发肝功能衰竭。酒精性肝硬化多为隐袭性发病，平均在50岁左右出现症状，早期常无症状，晚期可出现与其他肝硬化类似的症状和体征。,酒精与肝炎病毒的关系： 研究表明：酒精性肝病与肝炎病毒具有密切的相互作用。酒精性肝病的病程可因并存HBV、HCV而改变。慢性HBV、HCV肝病的病程也可因长期酗酒所改变；两者同时并存提高了发生HCC的危险性。我们最近的研究结果证实：酒

8、精可明显增强、促使乙肝病毒复制，促进肝脏的纤维化。,五、酒精性肝病的诊断 诊断的目的：确立是否酒肝；酒精性肝病在临床病理属于哪个阶段；与其他肝病鉴别。在诊断过程中应详细询问病史，特别是饮酒史。包括饮酒的种类、量、时间、方式和进食情况。肝脏活组织检查对确定酒精性脂肪肝、肝炎和肝硬化有肯定的价值，同时不仅有助于诊断，对于治疗和预后十分重要。其他生化和特殊检查有助于了解肝脏的代谢异常、病情程度及与其他肝病的区别(如其他原因脂肪肝、病毒性肝炎、其它原因的肝硬化等)。,一些有意义的生化检查： 1、红细胞平均容积(MCV)：酒精对胃肠粘膜损伤、对骨髓的毒性等造成叶酸、B12吸收减少，RBC成熟障碍。酒肝病

9、人MCV明显增大，我们研究发现酒肝病人MCV异常者为71.43%，由于MCV监测简便、快速，可将MCV做为酒肝的常规过筛检查。,2、AST/ALT：酒肝时AST升高较ALT更为明显，AST/ALT2占酒肝56%。我们的有关研究显示：以非酒肝的AST/ALT比值上限为界值，酒肝敏感性为60%，非酒肝仅为12.5%，各种类型的酒肝比值均显著高于其相应类型的非酒肝。此比值可作为酒肝诊断的特异性指标，有助于鉴别非酒肝。,3、mAST、mAST/tAST：乙醛对肝细胞线粒体的毒性作用，酒肝病人线粒体谷草转氨酶(mAST)活性明显升高。我们的研究发现，酒肝病人mAST活性、mAST/tAST比值显著高于非

10、酒肝病人，敏感性分别为85.7%和91.4%，且酒精性肝硬化和酒精性肝炎的mAST活性及mAST/tAST比值显著高于酒精性脂肪肝。虽然非酒肝的mAST活性高于正常，但mAST/tAST比值与正常人无显著性差异。因此 mAST、mAST/tAST比值可作为酒精性肝炎早期诊断的敏感性指标，并具有一定的特异性。可区别于非酒肝，动态观察其变化可反映肝细胞线粒体损伤程度。,4、糖缺陷转铁蛋白： 酒肝时，转铁蛋白在肝细胞中滞留，血中明显升高，具有较高的敏感性和一定的特异性。,酒精性肝病诊断标准（草案）,中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,(一)酒精性肝病,1. 有长期饮酒史，一般超过5年，折合

11、酒精量40g/d，女性略低；或2周内有暴饮史。 2. 禁酒后血清ALT和AST明显下降，4周内基本恢复正常，即在2倍正常上限值（ULN）以下。如禁酒前ALT和AST2.5ULN者则禁酒后应降至1.25ULN以下。 3. 下列2项中至少1项阳性：(1)禁酒后肿大的肝脏1周内明显缩小，4周内基本恢复正常；(2)禁酒后GGT活性明显下降，4周后降至1.5ULN以下，或小于禁酒前40%。 4. 除外病毒感染、代谢异常和药物等引起的肝损伤。,（二)酒精性肝病合并肝炎病毒感染,1. 肝炎病毒现症感染标志阳性。 2. 禁酒后除血清ALT和AST下降可能不明显外，其他符合酒精性肝病诊断标准。 3. 通常禁酒4

12、周后ALT和AST均应下降至3ULN以下，禁酒前3ULN者则应至少下降70%。 未能符合上述条件者，应取得组织学诊断证据。下列项目可供诊断参考：AST/ALT2，血清糖缺失转铁蛋白（CDT）增高，平均红细胞容积（MCV）增高，酒精性肝细胞膜抗体阳性，血清谷氨酸脱氢酶（GDH）/鸟氨酸氨甲酰转移酶（OCT）0.6，以及早期CT测定肝体积增加（720cm3/m2体表面积）。,酒精性肝病的组织学诊断,1. 酒精性脂肪肝：在酒精性肝病的组织学改变中，酒精性脂肪肝出现最早，出现率也最高。形态学上尚不能与其他原因引起的脂肪肝区别，因此诊断须依靠临床资料。低倍镜下，脂肪变性和脂肪贮积的肝细胞占肝小叶1/31

13、/2为轻度脂肪肝；占肝小叶1/22/3为中度脂肪肝；占小叶2/3以上者或肝细胞弥漫脂肪变性呈鱼网状者为重度脂肪肝。部分可表现为泡沫状特殊类型的小滴型脂肪化。,2. 酒精性肝炎： 酒精性肝炎组织学特点是：(1)肝细胞明显肿胀呈气球样变，尤为小叶中央的肝细胞，气球样变性的肝细胞内有时可见巨大的线粒体，甚至有不同程度的坏死；(2)门管区和小叶内有明显嗜中性多型核细胞浸润，有聚集在坏死和含酒精透明小体（alcohol hyaline body）的肝细胞周围的倾向；(3)肝细胞浆内凝集倾向，酒精透明小体出现高。,3. 酒精性肝纤维化：表现为细胞外间质，包括、型胶原和层粘连蛋白在肝中央静脉周围和肝细胞周围

14、沉积，形成所谓肝细胞周围纤维化。随着纤维化进展，门管区原为轻至中等程度的纤维沉积增加并扩展，并有细长纤维向小叶内延伸，形成所谓“星芒状纤维化”。 4. 酒精性肝硬化：形成的纤维隔从中央静脉到门管区分隔小叶。假小叶纤维隔一般细窄，结节较小，大小较均匀，为小结节性肝硬化，少数以小结节为主混有大结节。同时肝细胞明显脂肪变，酒精性肝炎的表现仍可存在。肝界板不清，但无碎屑样坏死。,酒精性肝病临床分型诊断,1. 轻型（亚临床型）酒精性肝病：有长期饮酒史，但肝功能检查基本正常，肝组织学表现为非特异性变化或基本正常，缺乏酒精透明小体和中性粒细胞浸润。 2. 酒精性脂肪肝：病变主要在肝小叶，低倍镜下肝小叶中1/

15、3以上肝细胞脂肪变性，无其他明显组织学改变，未作肝活检者影像学检查（CT或B超）有脂肪肝特异性表现。 3. 酒精性肝炎：如未作肝活检，临床酒精性肝炎应符合下列诊断标准和附加项目中3项或以上。诊断标准：(1)饮酒量增加可作为发病或恶化的诱因；(2)AST为主的血清转氨酶升高；(3)血清胆红素升高（34.2mol/L）。附加项目：(1)腹痛；(2)发热；(3)外周血象白细胞增加；(4)ALT增高1.5ULN；(5)GGT增高2ULN。,4. 酒精性重型肝炎（肝功能衰竭）：酒精性肝炎合并肝性脑病等肝功能衰竭表现，或出现严重内毒素血症、急性肾功能衰竭和消化道出血等，尽管禁酒，肝脏持续肿大，凝血酶原活动

16、度40%，白细胞明显增高，组织学可见多数酒精透明小体和严重肝细胞变性坏死。本型包含合并肝硬化者，但晚期肝硬化者除外。 5. 酒精性肝纤维化和（或）肝硬化：据临床和实验室检查很难诊断酒精性肝纤维化。在未作肝活检情况下，应结合临床影像学检查结果。血清学检查，如透明质酸（HA）、型前胶原肽（PP）、层粘连蛋白（LN）和型胶原等标志物有助于临床诊断。在诊断为肝硬化时应区分为代偿性和失代偿性。,六、酒精性肝病的治疗 酒精性肝病治疗原则：戒酒供给足够的热量、维生素及蛋白质适当休息。,戒酒是酒肝的根本治疗 戒酒后临床症状异常常可得到迅速改善。严格限制脂肪摄入，脂肪提供的热量占总热量的15-20%为宜。补充多种维生素、VitB、C、VitE(具有抗氧化作用)。疏基谷胱甘肽(商品名凯西莱)具有解毒、保肝作用。肝得健(易善力)具有修复肝细胞膜、改善细胞代谢作用，促进肝细胞恢复及再生。,皮质类固醇激素、丙基硫氧嘧啶、秋水仙碱：对于严重病人经其他治疗无显著改善可试用。疗效有争议，副作用大，不做为常规应用。酒精性肝硬化的治疗与其他病因肝硬化相同。,七、酒精性肝病的预后