《护肝药物点评》PPT课件

1、护肝药物点评,肝病的治则,重视整体、综合性治疗，不应单纯依赖药物 根据不同的临床类型： 急性肝炎、重型肝炎、肝癌 “护肝”治疗为主 慢性肝炎(活动期) 抗病毒治疗结合“护肝”治疗,护肝药物分类,降酶为主 退黄为主 改善微循环 改善肝细胞代谢(解毒) 促肝细胞再生 抗肝纤维化,一、降酶为主五味子制剂,木兰科果实(尤核仁)：降酶最强(近期) 适应症：慢肝(轻中度)的心理治疗 不提倡急肝、肝硬化；湿热(黄疸、血脂)及AST 副作用：胃刺激 ALT反跳，AST持续异常，少数出现黄疸 病理改善不同步，动物肝纤维化？,近年认识： 适量应用可减轻病人心理压力，改善自觉症状 一味增加降酶药并非有益 不能替代抗

2、病毒治疗 避免多种五味子类药物联用,五味子制剂常用品种,联苯双酯滴丸 护肝片五味子浸膏、胆汁粉、促肝浸膏、绿豆粉 五酯胶囊 健肝灵五仁醇 肝加欣五仁醇、动物胆汁粉 双环醇(百赛诺）五味子丙素,百赛诺 初步用药共识,不仅仅保肝降酶,保肝降酶方面,疗效全面而显著 各种原因引起的转氨酶升高 难治性或不明原因的转氨酶升高 其他肝酶的升高 反跳率低,用 法,单独使用：25mg tid，疗程6个月以上 必要时加至50mg tid 联合用药联用其他保肝降酶药或抗病毒药 （剂量、疗程同上） 序贯治疗在拉米夫定减量至停药期间合用 百赛诺1-2个月（剂量、疗程同上）,抗病毒方面,剂量 建议25-50mg tid

3、(50mg 疗效更佳） 已用过足疗程抗病毒治疗者，建议剂量50mg tid 疗程 建议一年以上（一般为一年到一年半） 抗病毒疗效随疗程延长有增加趋势 提倡：和其他抗病毒药物联合和序贯用药,注意事项,减量停药建议 疗程期满(6-9个月)减至25mg bid(1-3个月) 无反跳再减至25mg qd (1-3个月)无反跳可停药 提高疗效的因素 病程少于5年 未经足疗程的抗病毒治疗 ALT200IU/L DNA低拷贝 剂量(50mg更佳)、疗程(有延长趋势) 用药期间转氨酶升高 继续用药：一般情况良好，总胆红素35umol/L, 转氨酶10倍正常值 直接停药：并作相应处理,降酶为主甘草甜素(甘草酸)

4、,甘草酸结构式： 1分子甘草次酸 2分子葡萄糖醛酸,甘草次酸,葡萄糖醛酸,-葡糖苷酶分解,有效成分： 甘草次酸,甘草次酸抗炎作用机理竞争类固醇代谢酶,膜磷脂,CH2-O-脂肪酸 CH-O-花生四烯酸 CH2-O-磷酸胆碱,花生四烯酸,CH2-O-脂肪酸 CH2OH CH2-O-磷酸胆碱,甘草次酸,抑制,抑制,脂加氧酶,环加氧酶,白三烯,前列腺素,炎症,磷脂酶A2,甘草次酸药理作用,保护肝细胞膜 抗炎作用 免疫调节作用 抑制病毒增殖 类固醇样作用,甘草甜素常用品种,甘草酸单胺(甘利欣) 甘草酸二胺(强力宁) 体甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸 复方甘草甜素(美能) 体甘草酸、半胱/蛋氨酸、甘氨酸 其他：

5、苷力康等,体与体甘草酸的差别,体甘草酸药理作用(抗炎)强 同时抑制磷脂酶A2、补体C2 体甘草酸毒性小 无心肌损害、心律失常、心肌溶解坏死等,近年认识,降酶疗效：确切 副作用：长期大量用药时可能出现(尤高龄患者) 伪醛固酮症(低血钾、浮肿、血压上升)： 合用抗醛固酮剂、补钾、高钾水果 休克(特异体质者) 皮疹 巩固疗效：不应骤停，宜减量维持 增强疗效：与多种药物联合报道 无效处理：不宜盲目增量或同类联用,降酶为主水飞蓟素,菊科草本植物(原产南欧/北非民间草药) 常用品种： 复方益肝灵水飞蓟素+五仁醇 西利宾胺 水林佳 利加隆德国水飞蓟素种子,二、退黄为主苯巴比妥(鲁米那),机理： 诱导：胞内Y

6、蛋白(胆红素转换)、UDPG转移酶(结合)、 毛细胆管膜Na/K-ATP酶(分泌)、胆固醇降解酶(胆酸) 适应症： 肝内胆汁郁积，移换酶活性低下(Gilbert、肝炎后高胆红素血症等) 注意： 长期应用有肝损可能(重症不宜) 减少胆酸再吸收：合用氢氧化铝凝胶(迪先)或消胆胺 用法,退黄为主腺苷蛋氨酸(思美泰),内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织 生物活性仅次于ATP 在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成 参与两大重要生化反应-转甲基和转硫基,思美泰用途特异性治疗肝内胆汁郁积 病 毒 性 毒 物 性、 药 物 性 酒 精 性 自 身 免 疫 性 代 谢 性（ 妊 娠 性） 注意： 中枢：兴奋

7、、昼夜节律紊乱，血氨(昏迷)者忌 胃肠：烧心感(酸性)，两餐间整粒吞服十二指肠崩解,退黄为主门冬氨酸钾镁,机理： 门冬氨酸结合氨成门冬酰胺 钾镁借门冬氨酸膜亲和性入胞，参与三羧酸、鸟氨酸循环 品种及注意点： 品种：益乐、潘南金 常用于急黄肝。注意：钾含量，肾衰慎,退黄为主熊去氧胆酸(优思弗),机理： 双羟基胆汁酸(亲水性)，降胆酸治瘙痒(阻断胆盐肠-肝循环) 应用及注意点： PSC/PBC疗效确切 忌铝剂/消胆胺(影响UDCA吸收) 孕妇忌 血胆汁酸？,退黄为主苦参素,中药苦豆子中提取的一种生物碱 草药中有效成分被纯化的“三素”之一,苦参素简介,植物单体氧化苦参碱(98%) 分子量282，分子

8、式C15H22O2N2，结构式： N位加氧离子： 血药、肝靶向性、安全性、升白 常用品种： 天晴复欣 博尔泰力 奥麦特林(软胶囊),O,N,N,O,苦参素药理作用,抗病毒：抑制HepG 2.2.15细胞分泌HBeAg(93%)和HBsAg(63%) 降低HBV转基因小鼠肝脏内HBsAg及HBeAg含量 免疫调节：增殖/抑制双向调节，有助于打破免疫耐受 保肝作用 稳定肝细胞膜；清除氧自由基；改善肝细胞代谢 对暴发性肝衰竭(小鼠)： 抑制巨噬细胞释放TNF-等细胞因子 阻断急性肝衰竭早期肝细胞凋亡(减少Fas/FasL表达） 抗纤维化：抑制胶原活动度(TNF-、IV-C、HA等) 升高白细胞：机制

9、不明，可能与促进骨髓细胞增生有关 注意：胆碱脂酶下降,退黄为主其他中成药,机理： 清热利胆、疏肝退黄(用于阳黄，湿热黄疸) 针剂 苦黄(苦参、大黄) 茵栀黄(茵陈、栀子、黄芩、金银花) 岩连黄 舒肝宁(茵栀黄、灵芝) 麝香注射液(金威再生，麝香、郁金、冰片、薄荷脑等) 注意点： 常用于急黄肝。注意胃肠道反应、过敏反应,退黄为主其他中成药,口服制剂： 八宝丹胶囊(麝香、牛黄、蛇丹、三七等) 克癀胶囊(麝香、牛黄、蛇丹、三七、郁金、黄芩/连/柏等) 熊胆胶囊 大黄蔗虫丸(熟大黄、土敝虫等) 龙胆泻肝颗粒(龙胆、柴胡、黄芩等),三、改善微循环,机理： 双向调节血管张力(解痉/维持低阻力) 受体激活，

10、和/或血栓素(TX)B2合成 改善血液流变性：TX-A2合成 抑制血小板及白细胞聚集，降脂，降粘,常用品种： 西药制剂： 654-2 前列腺素E1(凯时，赛尔，保达新，勃乐斯) 多巴胺、酚妥拉明、潘生丁、肝素 中药制剂： 复方丹参、灯盏细辛、刺五加、舒血宁(银杏叶) 葛根素(普润葡萄糖液，博迈注射液) 生脉红参(君)、麦冬(臣)、五味子(佐) 参芪扶正注射液、三七总皂甙(血塞通) 蝮蛇栓酸酶、龙血竭,改善微循环凯时(前列地尔),载体靶向药物（脂微球载体制剂） 药物转运系统(DTT),脂微球的结构,卵磷脂,前列地尔,软基质油,改善微循环凯时(前列地尔),作用： 改善微循环(双向调节) 改善血液流

11、变性：抑制血小板及白细胞聚集， 降脂，降粘；防止缺血再灌注损伤 护肝：改善肝代谢；肝细胞再生；抗纤维化 抗炎：阻止免疫细胞释放TNF等；抑制Ag-Ab 利尿排钠 注意点： 无脏器选择性(副作用大，可合用激素) 半衰期短(需持续给药),改善微循环肝素,类糖胺聚糖：1917年开始作抗凝药，生物学功能复杂 作用： 降粘防肝窦微血栓形成，肝血供，微细胆管排泄 其他(抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抑制胶元合成) 近年认识： 提高疗效：合用低分子右旋糖酐 新品种：低分子肝素钠(速避凝、栓复欣、吉派啉) 特点：抗a因子活性强于抗凝血酶(肝素等同) 半衰期长肝素4倍,四、改善肝细胞代谢及解毒还原型谷胱甘肽（GSH）,

12、分子结构： 谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸 品种： 古拉定 泰特 阿拓莫兰 凯西莱(含活性巯基的甘氨酸衍生物),跨膜转运和药代动力学, - GT：GSH跨膜转运的关键酶 药动学特点： 快速进入细胞 5 分钟 细胞内发挥作用 血浆中迅速降解 15分钟 不影响其它药物的使用,应用背景,吞噬细胞侵润大量氧自由基弥散进入肝细胞损伤生物膜、蛋白质、DNA肝细胞死亡 氧化应激吞噬细胞核转录因子Kappa B激活 TNF-等合成增加肝细胞损伤,临床应用急性肝炎,主要机制：清除氧自由基，对抗吞噬细胞引起的急性 肝损伤,ROOH GSH NADP+ ROH GSSG NADPH+H+,GSH-Re,GSH-PX,(H

13、2O2),(H2O),临床应用慢性活动性肝炎（1）,减轻肝细胞氧化损伤 Kupffer细胞是引发肝脏炎症的主要效应细胞 主要致炎因子：自由基和细胞因子(TNF-等) 作用机制：清除自由基，抑制Kupffer细胞合成过多的细胞因子,临床应用慢性活动性肝炎（2）,加强肝细胞解毒功能,药物、毒物,氧化、羟化,与GSH结合,肝脏细胞色素 P 代谢酶系,直接结合,小分子结合物 胆汁排出,大分子结合物 降解后肾排出,潜在致癌物 的灭活清除,临床应用慢性活动性肝炎（3）,加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应,转甲基反应 合成辅酶A 合成肉毒碱 灭活雌激素,转丙胺基反应 合成蛋白质 合成多胺类 合成核糖核酸,临床应

14、用慢性活动性肝炎（4）,预防肝纤维化 氧化应激NF-KB激活Kupffer细胞发挥效应 星状细胞激活 肌成纤维细胞 纤维化产生,肝细胞损伤,GSH,临床应用慢性活动性肝炎（5）,预防肝细胞癌变 吞噬细胞激活O2- 、H2O2、HOCl 邻近细胞长时间DNA损伤DNA突变几率增加 外源性GSH细胞内GSHDNA损伤明显减轻DNA突变几率降低,临床应用重型肝炎,对抗内毒素引起的肝细胞损伤 内毒素细胞色素P450水平 氧自由基 内毒素激活吞噬细胞NF-KB 细胞因子 外源性GSH肝细胞内GSH 清除氧自由基， 抑制吞噬细胞NF-KB显著减轻内毒素肝损 应用体会：尽早保护未受损的肝细胞 足量对应于强烈

15、的氧化损伤 多次持续发挥药效,GSH 临床适用范围,急慢性肝细胞损伤 病毒性肝炎、药物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等 肝细胞功能紊乱 肝纤维化 肝细胞癌变,改善肝细胞代谢及解毒雅博思(阿波莫斯),作用：(L-鸟氨酸-L-门冬氨酸) 降氨 降酶(清除自由基) 退黄(增加胆红素摄取、排泄) (37例重肝TBiL 46198.5,HGF对照组435.4166.1) 注意点肾衰慎用,改善肝细胞代谢及解毒能量制剂,共同作用参与细胞代谢、产能、解毒 1,6-二磷酸果糖 机理：加速糖酵解(肝病常缺氧)；改善膜极化状态； 改善细胞氧供及微循环 不足：不易进入肝细胞、肾损？ 怡新力(ATP+CoA+胰岛素4U

16、) 贝科能(复合辅酶，NAD、GSH、Ade-SD4、ATP、CoA、FDP) 肌苷(次黄嘌呤核苷)/葡萄糖液(百能) 机理：入胞后转成肌苷酸，激活丙酮酸氧化酶： 使无氧酵解有氧氧化；防止细胞酸中毒,改善肝细胞代谢及解毒其他制剂,维生素类： E(抗氧化)，B、C(解毒)；水溶性Vit(V佳林、九维他) 肝太乐(葡萄糖醛酸内酯) 理倍奥(二异丙胺、葡萄糖酸钙) 提供甲基(合成卵磷脂、B12、叶酸、肌酸、核酸)；祛脂 双糖制剂：乳果糖(杜秘克)，乳梨醇(拉克替醇，天晴康欣),五、促肝细胞再生肝细胞生长素,作用： 蛋白合成(刺激DNA)，能量代谢 免疫(吞噬细胞) 抗毒(降低内毒素并阻断其诱生TNF

17、，抗脂质过氧化) 抗纤维化 近年认识： 暴肝否定(HGF高正常人20倍，且来不及奏效) 与甲胎蛋白相关性？ 品种：促肝(乳猪)、威佳(乳猪)、因必斯(乳猪)、 肝复肽(小牛)、肝乐宁、圣泰(小牛血清)、江世肝宁片,促肝细胞再生肝病氨基酸制剂,氨基酸营养疗法近年高度重视：肝再生原料 肝病氨基酸不平衡说：丙氨酸，支/芳 促肝合成蛋白优点(较外源输入)： 合成肝细胞结构蛋白、代谢酶：有助肝再生修复 合成的白蛋白半衰期长：体现更好生理效应 合成其他功能蛋白：抗感染、凝血等,常用品种：肝安、六合 用法： 交替/序贯肝损程度影响氨基酸失平衡模式 串联：与葡萄糖 注意点： 过量：尿素排出、血氨 过快：恶心、

18、心悸、胸闷 长期：低钙(因磷酸盐)且补钙无效,促肝细胞再生其他疗法,G-I疗法：G(1mg)+I(10u) (滴2-4周) 近年否定：慢重肝疗效差于暴肝常有高G/I/C肽血症 副作用多低血糖、低血钾、门脉血流 生长激素：思增 4u 皮下或肌注(隔日2周每周2周) 10u 皮下或肌注(每周4周) 珍怡 4IU 皮下或肌注(每日1周，或每周2次1-2月) 注意：血糖,改善肝纤指标 若干品种： 葫芦素 肝复乐 复方鳖甲软肝片 复方木鸡 安络化纤丸(地黄、三七、水蛭、地龙等) 二十五味松石丸,六、抗肝纤维化,小 结,有价值的肝炎治疗药物不断涌现 新品种、新剂型、新用法 治疗机制上的突破 药物分类难以确切 治疗作用的多样性 主观因素的影响,药物选择时