乙肝防治指南

1、慢性乙型肝炎防治指南要点,一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南, 新在强调个体化治疗大趋势 新的治疗目标叫临床治愈 新增中国数据，服务中国患者 新的关注，给予特殊人群,指南解读,抗病毒治疗 的适应症,前言,治疗目标,肝纤维化 非侵袭性诊断,术语,流行病学 和预防,实验室检查,NAs治疗 和监测,目 录,特殊人群 抗病毒治疗 推荐意见,抗病毒治疗 推荐意见及 随访管理,指南定位：全面考虑、个体化治疗,因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案,指南定位,本指南旨在帮助

2、临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。,指南,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,更新推荐意见的证据等级和推荐等级，与国际接轨,指南,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,指南解读,抗病毒治疗 的适应症,前言,治疗目标,肝纤维化 非侵袭性诊断,术语,流行病学 和预防,实验室检查,NAs治疗 和监测,目 录,特殊人群 抗病毒治疗 推荐意见,抗病毒治疗 推荐意见及 随访管理,新增术语,指南,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙

3、型肝炎防治指南.2015,乙型肝炎康复 既往有急性或CHB病史，HBsAg阴性，抗HBs阳性或阴性，抗-HBc 阳性，HBV DNA低于检测下限，ALT 在正常范围,慢性乙型肝炎急性发作 排除其他肝损伤因素后ALT升至正常值上限（ULN）10倍以上,临床治愈 持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT 正常、肝组织学病变轻微或无病变,乙型肝炎再活动 在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高2 log10 IU/mL，或者基线 HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且100 IU/mL，缺乏基线HBV DNA者HBV DNA20 000 IU/mL。往往再次出现肝脏炎症坏

4、死，ALT升高升高。常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是接受免疫抑制治疗或化疗时,部分术语定义更新,组织学应答,肝脏组织学炎症坏死降低2 分，且无纤维化评分的增高；或按Metavir 评分，纤维化评分降低1 分,原发性无应答,核苷（酸）类药物治疗依从性良好的患者，治疗12 周时HBV DNA 较基线下降幅度1 log10IU/mL 或24 周时HBV DNA 较基线下降幅度2 log10IU/mL,病毒学复发,获得病毒学应答的患者停药后，间隔1 个月两次检测HBV DNA均2 000 IU/mL,临床复发,病毒学复发并且ALT2ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高,

5、指南,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,指南解读,抗病毒治疗 的适应症,前言,治疗目标,肝纤维化 非侵袭性诊断,术语,流行病学 和预防,实验室检查,NAs治疗 和监测,目 录,特殊人群 抗病毒治疗 推荐意见,抗病毒治疗 推荐意见及 随访管理,乙肝自然史,新增2014年人群流调数据,全球约20 亿人曾感染HBV，其中2.4 亿人为慢性HBV 感染者，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。全球肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为30%和45%,2014 年全国129 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果

6、显示，14 岁、514 岁和1529 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38% (2006年1-59岁7.18%),14 岁,514 岁,1529 岁,0.32%,0.94%,4.38%,指南,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,指南,指出HBV DNA 水平是影响HBV母婴传播的最关键因素,HBV DNA 水平是影响HBV 母婴传播的最关键因素。HBV DNA 水平较高(106 IU/ml)母亲的新生儿更易发生母婴传播,指南,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,母婴传播免疫失败组HBV DNA

7、水平显著高于对照组,Singh AE,et al.J Viral Hepat. 2011 Jul;18(7):468-73.,从2000年到2005年，从省登记处共筛选了12例研究者(HBsAg阳性母亲分娩的婴儿经过免疫预防后仍感染HBV)和52例对照者(HBsAg阳性母亲分娩的婴儿经过免疫预防后未感染HBV)，分析HBsAg阳性母亲的产前HBsAg、HBeAg、HBV DNA水平,推荐意见1-4,推荐意见1 对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h内）注射HBIG，剂量应100IU，同时在不同部位接种10g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和

8、第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）,推荐意见2 对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母或20gCHO重组乙型肝炎疫苗（A1）,推荐意见3 新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）,推荐意见4 对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1-2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）,指南,指南解读,抗病毒治疗 的适应症,前言,治疗

9、目标,肝纤维化 非侵袭性诊断,术语,流行病学 和预防,实验室检查,NAs治疗 和监测,目 录,特殊人群 抗病毒治疗 推荐意见,抗病毒治疗 推荐意见及 随访管理,基线抗-HBc定量及HBsAg定量检测的预测价值,在HBeAg 阳性的CHB患者中，基线抗-HBc 定量对聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)和NAs治疗的疗效有一定的预测价值,指南,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后,指南解读,抗病毒治疗 的适应症,前言,治疗目标,肝纤维化 非侵袭性诊断,术语,流行病学 和预防,实验室检查,NAs治疗 和监测

10、,目 录,特殊人群 抗病毒治疗 推荐意见,抗病毒治疗 推荐意见及 随访管理,肝纤维化非侵袭性诊断,基于 ALT、AST、PLT 和患者年龄的FIB-4 指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期 FIB4=(年龄 x AST)(血小板 x ALT 的平方根),可用于肝硬化的评估。成人中APRI 评分2，预示患者已经发生肝硬化 APRI 计算公式为(AST/ULN) 100/PLT (109/L),APRI* 评分,FIB-4 指数,*天冬氨酸氨基转移酶(AST)和血小板(PLT)比率指数(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index,

11、 APRI),指南,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,瞬时弹 性成像,作为一种较为成熟的无创检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化。,新指南突出强调肝纤维化非侵袭性诊断在评判 乙肝患者肝纤维化程度的重要性,病理学诊断 推荐采用国际上常用的Metavir评分系统,指南,Metavir评分系统-组织学炎症活动度评分,Metavir评分系统-纤维化分期评分,*组织学活动度A根据界面炎和小叶内炎症坏死程度综合确定,H59(4):1283-92. 梁延秀等. 临床肝胆病杂志, 2011;27:1275-12

12、78. 3. Liaw YF,et al.Hepatology.2010 Feb;51(2):435-44.,研究显示2：发生HBeAg血清学转换后复发率更低，且延长巩固治疗时间可降低复发率,研究显示3：HBeAg血清学转换年龄越低，HBsAg清除率越高,指南解读,抗病毒治疗 的适应症,前言,治疗目标,肝纤维化 非侵袭性诊断,术语,流行病学 和预防,实验室检查,NAs治疗 和监测,目 录,特殊人群 抗病毒治疗 推荐意见,抗病毒治疗 推荐意见及 随访管理,新指南细化了特定患者的抗病毒治疗适应证 尤其是简化了乙肝肝硬化抗病毒治疗适应证,对持续HBV DNA 阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之

13、一者，疾病进展风险 较大，可考虑给予抗病毒治疗,存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）,存在明显的肝脏炎症(2 级以上)或纤维化，特别是肝纤维化2 级以上(A1),ALT 持续处于1ULN 至2 ULN 之间，特别是年龄30 岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗 (B2),ALT 持续正常(每3 个月检查一次)，年龄30 岁者，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2),HBV DNA 水平：HBeAg 阳性患者，HBV DNA 20000 IU/mL(相当于105 c

14、opies/mL )；HBeAg 阴性患者，HBV DNA 2000 IU/mL(相当于104 copies/ml),ALT 水平：一般要求ALT 持续升高2ULN；如用干扰素治疗，一般情况下ALT 应10ULN，血清总胆红素应2ULN,指南,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,指南解读,抗病毒治疗 的适应症,前言,治疗目标,肝纤维化 非侵袭性诊断,术语,流行病学 和预防,实验室检查,NAs治疗 和监测,目 录,特殊人群 抗病毒治疗 推荐意见,抗病毒治疗 推荐意见及 随访管理,新指南充分肯定了优化治疗的重要性,指南,EFFORT研究2年数据,*HBV DN

15、A300copies/mL,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,优化治疗可以提高疗效 和减少耐药的发生,临床研究如何指导临床实践,整体人群,LDT治疗 24周应答佳的患者,LDT治疗 24周应答不佳的患者,LDT+ADV联合治疗,LDT单药治疗,LDT单药治疗,鼓励患者继续单药治疗，争取HBeAg血清学转换，注意监测耐药,及时调整治疗方案，推荐联合治疗，实现持久病毒抑制和极低耐药率,更新部分少见、罕见不良反应的预防和处理,指南,NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝

16、炎防治指南.2015,指南解读,抗病毒治疗 的适应症,前言,治疗目标,肝纤维化 非侵袭性诊断,术语,流行病学 和预防,实验室检查,NAs治疗 和监测,目 录,特殊人群 抗病毒治疗 推荐意见,抗病毒治疗 推荐意见及 随访管理,抗病毒治疗推荐意见及随访管理 ：HBeAg阳性,指南,核苷(酸)类药物： 建议总疗程至少4 年，在达到HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固治疗至少3 年(每隔6 个月复查一次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发(B1),对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或Peg-lFN(A1)。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗

17、的患者，如果治疗24周后病毒定量300 copies/mL，改用TDF或加用ADV治疗(A1),推荐意见5,推荐意见6,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,普通干扰素和聚乙二醇干扰素：推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg仍20,000IU/mL，建议停止治疗,推荐意见7,抗病毒治疗推荐意见及随访管理 ：HBeAg阴性,指南,核苷(酸)类似物：建议治疗达到HBsAg 消失且HBV DNA 检测不到，再巩固治疗1 年半(经过至少3 次复查，每次间隔6 个月)仍保持不变时，可考虑停药(B1),对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或Peg-lFN(A1)。对

18、于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量300 copies/mL，改用TDF或加用ADV治疗(A1),推荐意见8,推荐意见9,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,普通干扰素和聚乙二醇干扰素推荐疗程1年，若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降 2 Log10，建议停止治疗,推荐意见10,PegIFN-与NAs联合或序贯治疗 同步联合PegIFN-与NAs的治疗方案较PegIFN-单药在治疗结束时HBeAg转换、HBsAg清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势，但未显著改善

19、停药后的持久应答率。 使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-的方案，较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定的优势。,IFN-抗病毒疗效的预测因素 治疗前的预测因素： HBeAg阳性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-治疗HBeAg血清学转换率更高： 1）HBVDNA2x108IU/ml; 2）高ALT水平； 3）基因型为A或B型； 4）基线低HBsAg水平； 5）肝组织炎症坏死G2以上； HBeAg阴性慢乙肝患者还无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。 有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次

20、接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑PegIFN-治疗。,代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化,推荐意见11：对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN-有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用。（A1）,指南解读,抗病毒治疗 的适应症,前言,治疗目标,肝纤维化 非侵袭性诊断,术语,流行病学 和预防,实验室检查,NAs治疗 和监测,目 录,特殊人群 抗病毒治疗 推荐意见,抗病毒治疗 推荐意见及 随访管理,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,推荐意见13 对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HB

21、c和HBV DNA HBsAg阳性者，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。 对HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。（A1） 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续治疗6个月以上,指南,特殊人群管理-推荐意见（15-17）,特殊人群，需要特别关注,乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会. 中华实验和临床感染病杂志(电子版). 2014;8(1):104-107. Ott JJ, et al. BMC Infect Dis. 2012 Jun 9;12:131. Lai CL, et al. Lancet

22、2003;362:2089-2094.,母婴传播是我国乙型肝炎最主要的传播途径，约30-50%HBV感染者来自母婴传播1,我国育龄女性中约8%为慢性HBV感染者，其中1/3为慢乙肝患者1,胎儿或1岁以内婴儿一旦发生HBV感染，90%将发展为慢性感染3,亚太地区HBsAg阳性的育龄期女性(20-39岁)中，HBeAg阳性率约为25-35%2,联合免疫可有效阻断母婴传播， 但母体高病毒载量会影响其成功率,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志.2011;19(1):13-24. Zhang L, et al. Vaccine. 2014 Oct 21;32(46):6091-

23、7. Zou H, et al. J Viral Hep 2012; 19: e18.,一项多中心前瞻性研究，纳入1202对HBsAg阳性母亲和及其分娩的8-12月龄婴儿，所有婴儿均完成免疫预防(乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗或仅为乙肝疫苗),免疫失败率(%),11/188,11/65,29/367,29/1014,P=0.036,P=0.021,HBsAg(+)母亲,HBsAg(+) 且HBeAg(+)母亲,单用乙型肝炎疫苗母婴传播的阻断率为87.8%1,接受主动联合被动免疫(乙肝免疫球蛋白+疫苗)的婴儿(母亲HBsAg阳性)，病毒载量越高，免疫失败风险越高3,一项回顾性研究，纳入869例HBsA

24、g阳性母亲分娩的婴儿，出生后均接受乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗联合免疫,免疫失败率(%),P0.001,HBV DNA水平(log10copies/mL),P0.001,P0.001,0/426,3/95,19/282,5/66,乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗母婴阻断率更高2,妊娠相关情况处理,推荐意见18 妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT 轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗(A1),推荐意见19 对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠(B2)。若应用的是妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)或拉米夫定，治疗可继续；若应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯，需换用替诺福韦或替比夫定继续治疗，不建议终止妊娠(A1),推荐意见20 为进一步减少HBV 母婴传播，免疫耐受妊娠中后期HBV DNA 载量2106IU/mL，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24-28 周开始给予妊娠B类药物或拉米夫定，建议于产后13 个月停药，停药后可以母乳喂养(B1),指南,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,妊娠晚期开始应用NA有利于降低HBV母婴传播,Zhang H, et al. He