第5章有机合成基础础及绿色合成_(Ⅰ).ppt

1、Chapter 5第五章,有机合成基础及绿色合成,有机合成基础（）,1、概述 1.1 有机合成的意义 1.2 有机合成基本要求 2、有机合成设计的基本内容 3、有机合成路线设计,有机合成基础主要内容,有机化学的三大领域 天然有机：天然产物的分离、鉴定、和结构的测定; 物理有机：用物理化学的方法来研究有机化合物的结构和反应机理等问题; 有机合成：,1.概述,结构简单 基本有机原料,结构复杂 目标化合物,1.1 有机合成的意义,（1）有机合成含义,将结构简单、价格低廉的原料,通过一系列有机反应转化成结构复杂的有用的化合物的过程，称为有机合成。,(2) 有机合成是有机化学研究的基础,每合成一类新化合

2、物，随之开辟了一类新的 研究领域；,巴基球巴基球化学（碳纳米管，碳纳米球） （C60，C70）,冠醚的合成冠醚化学,（3）有机合成是改造世界的工具,人工合成自然界中存在或不存在的人类需要的化合物。,尿素的合成 （1828年，德国化学家 Wohler）,新药开发,平均6000个新化合物，才能找到一个真正成为新药的化合物；,青霉素,1929年A. Fleming发现 1945年确定结构 1957年J. C. Sheeman合成,托品酮-Tropinone (颠茄酮)， 阿托品等医药中间体。,Willstatter 1896年 21步 总产率0.75 1915年 Noble 奖,合成结构独特分子,十

3、二面体烷C20,Paquette 1982年合成,富勒烯 笼状碳环（分子中无H）化合物,WoodWard . R . B : Vitamin B12 VB12 (1973),重要天然化合物的结构确认和合成。,K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber（1994） 紫杉醇（Taxol)的全合成,复杂天然化合物的总合成 代表了有机合成的最高水平 多位诺贝尔奖获得者都是复杂天然化合物总合成的大师: 如：Fischer Emil(1902) :葡萄糖和嘌呤衍生物； Woodward R. B. (1965) : Vitamin B12 VB12 (1973) Erythonoli

4、de (红霉素A) (1981),许多结构复杂的天然化合物都已相继被合成，像海葵霉素(分子中含68个手性中心！)，都能立体选择性合成 (1994 . Y . Kishi)，为有机化学工业，制药工业提供各种性能和用途的新产品。,1.2 有机合成基本要求,1. 原料便宜易得、无毒、低毒、反应条件温和，操作步骤少，简便； 2. 每步转化率高，选择性大，副反应少，产物易分离； 3. 过程安全，污染小。,一个好的，合理的合成路线应满足下列要求：,增长碳链的方法 缩短碳链的方法 形成碳环的方法 碳架重排,2.有机合成设计中考虑的相关因素,碳架的建立,合成指定结构的化合物,碳骨架 功能团种类和位置 分子构型

5、,2.1 碳架的建立,2.1.1碳链的增长 从反应机理上分三类 自由基反应： 太活泼，难于定向控制 合成少应用 离 子 反 应 ： 电子受体 电子给体 （亲电） （亲核） 协 同 反 应 ： 环加成的重要方法。,（1）烃化反应 活泼亚甲基烃化：丙二酸酯、-酮酸酯、 -二酮 。,按反应类型分：,单官能团化合物烃化：醛、酮、酸、酯、腈 等的-氢活泼,但酸性 小，需强碱；醛酮化合 物通过烯胺实现。,C4H9MgBr RCH=CHMgBr phMgX R2CuLi RC三C- +MgX +Na,官能团化合物与金属有机化合物的反应：格氏试剂、有机锂等与重键间的反应。,雷佛尔马斯雷反应：-卤代酯、锌粉、醛

6、酮间的反 应。 迈克加成反应：,-不饱和羰基化合物与含 活泼-氢化合物间的反应。 偶联反应：金属有机化合物与卤代烃，乌 尔曼反应等。 芳烃亲电取代反应：,（2）缩合反应 羟醛（酮）缩合 铂金反应 曼尼奇反应 克脑文盖尔反应 酯缩合反应,（1）亲核取代,具体用于形成新的CC键的反应,（2）负碳离子对羰基的亲核加成,(3)芳环上的亲电取代,增加一个C,增加二个C,乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯,从碳数增长的个数分：,任意增长,（1）氧化反应 碳碳重键氧化： 芳烃侧链氧化： 邻位二醇、二酮、羟基酮的氧化： 卤仿反应：,2.1.2 碳链的缩短,卤仿反应 烯的氧化 酮的氧化,（3）重排反应,霍夫曼酰胺重排,

7、（2）脱羧反应 酮酸脱羧 丙二酸脱羧 特殊结构的脱羧酸,2.1.3 成 环,（1）小环的合成(三、四元环),(a)分子内的烷基化,X=卤代物或磺酸盐离子；Y=-CN、-COR、-COOR,(b)卡宾对烯的加成,(c)2+2环加成,(2)普通环（五、六元环） (a)付-克酰基化,(b)狄克曼反应（分子内酯缩合),(c)分子内酯缩合,(e)麦克尔反应（Michael反应）,(d) Diels-Alder反应（双烯合成）,(F),大环联姻缩合（酮醇缩合反应） 二元酯在金属钠作用下进行分子内缩合生成环酮醇。,(3)、形成七元环以上的大环方法,(G) Pinacol重排,六元环扩环反应,分子内羟醛缩合，

8、酯缩合,乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯可合成任意环,Beckmann重排,2.2 在分子骨架特定位置上引入所需的官能团,A.官能团的转换,在骨架改变的同时在指定位置引入官能团，但时常需要官能团的引入、消去和相互转变。,(1). 氧化程度相同的官能团可通过取代反应相互转化：,(2)氧化程度不同的可通过氧化还原反应相互转化,(3)形成叁键,(4)形成双键,B.官能团的引入与消除,引入：, 碳卤键的形成, 碳氧键的形成 a醇 COH,bArOH 异丙苯氧化法；氯苯水解法；磺化碱 熔法；重氮盐水解法。,c醚 COC,d醛、酮 偕（xie)二卤代烃水解 烃的氧化 芳烃的酰基化 醇的脱氢或氧化 羧酸的还原 乙

9、酰乙酸乙酯合成酮类,e羧酸 腈的水解 格氏试剂与CO2作用，水解 醛、醇、取代芳烃、烯烃的氧化 羧酸衍生物的水解 甲基酮的氧化（卤仿反应） 丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯合成羧酸,官能团的消除 取代芳烃（SO3H，N2+） 羰基（还原亚甲基） A.KishnerWolff黄呜龙反应 : NH2NH2, EtOH/KOH, 180 B.Clemmensen 还原法: ZnHg，浓HCl 羟基（脱水、加氢）,增长碳链的方法 缩短碳链的方法 形成碳环的方法,有机合成设计的基本内容：,2.1 碳架的建立,复习：,2.2 在分子骨架特定位置上引入所需的官能团,2.3 选择性控制,2.3 有机合成反应中的选择

10、性控制,选择性,化学选择性,区域选择性,立体选择性,几何异构体形成的选择性,分子手性结构形成的选择性,反应的选择性是指一个反应可能在底物的不同部位或方向进行，而形成几种产物时的选择程度。,2.3.1 化学选择性控制,化学选择性是指反应试剂对反应物中不同官能团或处于不同环境的相同官能团中的某个官能团反应的程度。,控制化学选择性,选择反应条件 选择试剂 保护基的应用 基团活化技术的应用,（1）选择反应条件,（2）选择试剂,Fe/HCl,（3）保护基的应用,保护应用的条件：,容易引入被保护的分子中，且不影响其它部位 的反应性； 保护基团相对稳定,与被保护基形成的结构能 经受住所要发生反应的条件； 可

11、在不破坏分子其他部分的条件下除去；在后 续反应中，与被保护基形成结构稳定,容易除去 保护基。,引入保护基是提高化学选择性的方法！,常见化合物的保护方法：,A、醇（酚）:醇羟基变成醚（或酯）来保护,酚羟 基变成苯甲醚来保护。,(1)成醚,(2)成酯,(3)缩醛化,二氢吡喃,四氢吡喃基醚,B、胺,转化成盐 转化成酰胺 转化成亚胺,C、醛（酮）：通过缩醛（或酮）来保护,D、羧酸,例1：完成下列转变,例2：由HOCH2CCH合成HOCH2CCCOOCH3,(4) 基团活化技术的应用,将反应活性低的基团转化成具有相同功能反应活性高的基团。,如：多肽的合成中，常采用将羧基活化，氨基保护方法，以降低反应温度

12、，防止酰胺键氨解，提高化学选择性。,活化剂： 1-羟基苯并三唑 （HOBT）， N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC),2.3.2 区域选择性控制,区域选择性是指在一个反应中试剂作用于底物可能有两种或多种取向，生成两种或多种构造（位置）异构体，但反应产物却以一种构造（位置）异构体为主的反应为区域选择性反应。,控制区域选择性,选择反应条件 选择试剂 动力学、热力学控制 导向基团的应用,（1）选择反应条件,（2）选择反应试剂,5%,95%,98%,2%,氢溴酸,溴化氢,（3）动力学、热力学控制,(主要产物),(主要产物),(4) 导向基团的应用,常用导向基：NH2，SO3H,例1：完成下列转变,活

13、化导向 钝化导向 位阻导向,A、活化导向,B、钝化导向,例2：完成下列转变,C、位阻导向,(封闭特定的位置来向导),例3：完成下列转变,2.3.3 立体选择性控制,同一反应物在相同的条件下与同一试剂反应，得到不同的立体异构体的产物时，其中一种立体异构体占优势，称为立体选择性，这种反应称为立体选择性反应。,(主要产物),(主要产物),A、取代：,（1）选择试剂,B 、消除反应,顺式消除,C、加成反应,内消旋体,一对对映体,说明： 立体专一性反应必然是立体选择性反应，但立体选择性反应不一定立体专一性反应。,不同立体异构体的底物，在相同条件下与同一试剂反应，分别得到不同的立体异构体的产物。这种反应称

14、为立体专一性反应。,（2）手性合成,反应物分子的一个对称结构单元，用一个试剂转化成一个不对称的结构单元，产生不等量的对映体的反应，称为不对称合成，又称为手性合成。,不对称反应效率表示： A.用产物的对映体过量百分数ee表示,B. 用产物光学纯度OP表示,催化加氢,手性试剂,(S)-(-)-2,2-双二苯基膦基-1 ,1-联萘,(S)-(-)-2,2-BINAP,J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 516-517,练习：,（2）,（3）,（4）,由氯苯合成2,6-二硝基苯胺,（5）,（6）,有机合成设计的基本内容：,（1）碳架的建立,小结：,（2）在分子骨架特定位置上引入所

15、需的官能团,（3）选择性控制,化学选择性控制 区域选择性控制 立体选择性控制,1. 化学选择性控制,2. 区域选择性控制,3. 立体选择性控制,（1）选择反应条件,（2）选择试剂,（3）保护基的应用,（4）基团活化技术的应用,（1）选择反应条件,（2）选择反应试剂,（3）动力学、热力学控制,选择性控制,(4) 导向基团的应用,（2）手性合成,（1）选择试剂,3、有机合成路线设计,3.1 逆合成分析 3.2 一些重要类型的化合物的拆开法 3.3 合成路线的选择 3.4 典型合成举例,3.1 逆合成分析,两种分析方法,顺合成分析： 原料中间物目标分子,逆合成分析： 目标分子中间物原料,合成子是指在

16、逆合成分析中，通过逐步切割使目标分子分解为简单的、并非实际存在的、概念性的结构单元。,合成子：,目标分子（TM）：,（1）基本术语,合成子与反应物和试剂不同，它不一定是稳定的化学实体，而通常是不稳定的离子或自由基碎片。但它们都有对应的、带有各种官能团的、能在合成中发生反应的反应物和试剂，这些与合成子相对应的反应物和试剂称为合成等效剂。,等效试剂,合成子,合成子,等效试剂,等效试剂,目标分子（TM）,连接（con）：,重排（rearr）：,切断（dis）：,官能团转化（三种方式）：,官能团相互转化（FGI）：,官能团消除（FGR）：,官能团添加（FGA ）：,（2）切断策略,（a）优先在官能团处

17、切割,（b）在杂原子处切割,（c）利用分子的对称性切割,（d）添加辅助官能团后再切割,（e）将目标分子逆推到适当阶段后再切割,（f）在支链多处切割,B 合理，a 不合理,b优于a,有消除副反应,3.2.1 1，2 双官能团化合物,3.2 一些重要类型的化合物的拆开法,羟基羰基化合物的拆开,例,的逆合成分析,分析,3.2.2 1，3 双官能团化合物,(1)羟基羰基化合物,(2),不饱和羰基化合物,(3) 1，3二羰基化合物,酰化试剂,提供-H的化合物,分析,3.2.3 1，4 双官能团化合物,1，4二羰基化合物,分析,3.2.4 1，5二羰基化合物的拆开（Michael加成）,3.2.5 1，6

18、 双官能团化合物,1,6-二羰基化合物,二羰基连接,分析,3.3 合成路线的选择（自学内容）,（1）汇聚式合成法优先,直线式反应,总效率：,从生产实践方面考虑：,汇聚式反应 总效率：,汇聚式反应 ：,（2）反应次序合理安排,多步反应，反应次序安排遵循下列原则：,产率低的尽可能安排在前面（省反应产物，成本低）； 难反应的尽可能安排在前面； 价格高的原料尽可能安排在先； 前面的反应应有利于后面的反应。,（3）反应条件与实验操作,反应条件是否易控制：平顶式易控制，尖顶式不易控制,最佳条件,最佳条件,效率,效率,总之，合成路线的选择,对于一个化合物可以有几种合成路线，何种方法优越，既要考虑原料的来源，又要考虑合成路线步骤的多少，以及每步合成的得率，实验条件的难易。所以一个合理的路线需要衡量各方面因素，才能最后确定。,（4）合成路线的选择,逆合成分析，有多种切割方法、形成多种路线，选择的路线尽可能满足以上三条。,3.4 合成举例,（4）,（5）,（6）,（8）,（10）,（11） 以苯及C4以下的有机物为原料合成,逆合成分析,合成,检查 从头到尾检查反应条件是否都标出来,（12）以C4以下的有机物