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文档简介
1、靶向药物的分类及适应症,1,2,Targeted Therapies,Erlotinib,Chemotherapy,Inhibition of programmed cell death (apoptosis),Tumor cell proliferation,Tumor cell invasion metastasis,Development of tumor vasculature (angiogenesis),3,目前已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋白的679个磷酸化位点,4,1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体( 美罗华) 标志着肿瘤靶向治疗的开始 100余种在临床验证中,5
2、,临床常用靶点药物,6,按药物作用机制、靶点不同,7,肿瘤靶向药物分类,小分子化合物:易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼)、多吉美(索拉非尼)、格列卫(伊马替尼)、索坦(舒尼替尼)等 口服给药,运输储存要求简单,生产成本低,单抗大分子类:美罗华(利妥昔单抗)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、爱必妥(西妥昔单抗)和安维汀(贝伐单抗)等 静脉给药,运输储存要求高,生产成本高,8,靶向性原理,小分子化合物:理化结合,类似配体/受体结合,通常和激酶的ATP结合位点特异性结合,抗体:通过抗体-抗原特异性结合,9,小分子靶向药物,作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物 目前多数是一些酶的抑制剂,例
3、如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂,10,重要靶点:蛋白激酶,人类有 518种蛋白激酶,90种酪氨酸激酶 在各种肿瘤中相互交织,Manning G, et al. Science 2002;298:191234,11,蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况,volume 10 number 4 , 2009 nature immunology,12,抗EGFR类药物,13,Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR活化信号转导途径,14,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,抗EGFR单抗的作用机制,15,Norma
4、l EGFR Function,Cell Proliferation,Antiapoptosis,Angiogenesis,Gene Transcription Cell Cycle Progression,配体受体结合,受体二聚化,ATP结合,受体磷酸化,信号传导,细胞膜,16,EGFR 小分子靶向药物,TKIs:,肿瘤细胞死亡,Nivolummab,Nivolummab,17,目前批准上市的EGFR 抑制剂,K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部鳞癌,全人源型单抗(IgG2),Panitumumab 帕尼单抗,K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部鳞癌,NSCLC,人鼠嵌合型单抗(IgG1),Ce
5、tuximab 昔妥西单抗,NSCLC,可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule),Gefitinib 吉非替尼,NSCLC;胰腺癌,可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule),Erlotinib 厄罗替尼,批准适用症,分子特性,药物,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,18,EGFR 抑制剂的功能和药理学特点,不能,可以。ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一,如cetuximab;但是在panitumumab没有发现,激活宿主免疫反应,有关,有可能,因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况,
6、活性与EGFR突变有关,可以,可以,抑制EGFR信号转导,不可以(但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、降解),可以,诱导EGFR内化、下调、降解,抑制细胞增殖(G0-G1停滞),余同前,抑制肿瘤细胞增殖(G1停滞);抑制VEGF产生,从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯;并可能加强细胞毒药物的活性,增加放疗效果,对细胞影响,与ATP竞争性结合胞内TK区域,抑制受体磷酸化,大多是可逆的;不可逆的正在临床试验中,与胞外受体结合,阻止配体与受体结合形成二具体,机制,可以抑制EGFR家族一个或多个受体,有的同时还可以抑制其它生长因子受体(如VEGFR),EGFR特异性,靶点特异性,低分子化合物(4
7、00-600kD),重组免疫球蛋白(150-180kD),结构,口服(一般qd),静脉(qW or Biw),给药途径,小分子酪氨酸激酶抑制剂,单抗,特点,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,19,EGFR 抑制剂在肺癌中的应用,20,NSCLC已进入驱动基因决定治疗选择的时代,Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26:42325,21,中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50%,1. Wu, et al. JSMO 2011 2. Mitsudomi, et al. JJCO 2010,日本2,中国1,22,2015NCCN指南:晚期
8、NSCLC治疗路径,NCCN guideline NSCLC 2015.V1,晚期NSCLC,明确组织学分型;足够的组织标本进行分子检测,鳞癌,腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLC,EGFR突变检测;ALK突变;ROS1阳性;RET,EGFR突变(+) ALK基因(+),EGFR突变(-) ALK基因(-),ALK基因未知EGFR突变未知,不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测,除非在不吸烟和获取小活检标本的患者,PS0-2分患者进入一线化疗,进入一线治疗,PS0-2分患者进入一线化疗,PS0-2分患者进入一线化疗,明确 组织学类型,明确 分子分型,23,EGFR常见和罕见突变的检测,E
9、GFR突变状态检测,EGFR M+,常见,罕见,外显子19 Del19,外显子21 L858R,外显子18 G719x,外显子20 S768I,外显子21 L861Q,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,外显子20 T790M,24,IPASS临床研究结果,Tony S. Mok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.,25,IPASS临床研究结果,Tony S. Mok et al. G
10、efitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.,26,BR.21: 厄罗替尼提高OS 、PFS,Shepherd, NEJM 2005; 353:123-132,* Erlotinib granted FDA approval in November 2004 *,27,吉非替尼或厄罗替尼,对于EGFR突变的晚期NSCLC患者, 一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗 对于无EGFR突变晚期NSCLC患者,采用联合化疗作为一线治疗,28,EGFR突变情况:3016
11、例分析,EJC 2006 42 17.,29,从2个病例开始,病例1:吴*,女,78岁,2014年8月确诊为肺腺癌多发骨转移,EGFR基因突变检测:L861Q。于2014年8.18、8.28、9.3三次检测血中肿瘤标志物CEA均 1000ng/ml。 病例2:陈*,女,67岁,2011年7月确诊为肺腺癌多发骨转移,EGFR基因突变检测:L858R,T790M。于2011年7.11、8.20、二次检测血中肿瘤标志物CEA均增高,但 小于100ng/ml。,30,罕见突变者的PFS明显低于经典突变者(7.7 VS 11.4)OS也少了10.6月,31,Exon19和21的经典突变和罕见突变(各2种
12、)患者的PFS曲线对比,32,33,34,EGFR TK Inhibitors: Rash,Clinical predictor: Rash Phase II trial of erlotinib in NSCLC 57 pts Acneiform rash occurred in 75%,Clark, ASCO 2003 Abstract 786,35,Phase III Trials INTACT-1, INTACT-2, TALENT, TRIBUTE,Gefitinib/ erlotinib + 化疗 与 单独化疗治疗NSCLC相比 没有显示任何优势 但是 erlotinib吉西他滨
13、治疗进展性胰腺癌的期临床试验( PA3试验) 显示中位生存期较单用吉西他滨组延长,36,1、耐药突变:T790M突变(50%): FDA 2015.11月批准 Osimertinib( AZD9291) 2、旁路激活:MET基因扩增(20%) 3、原因不明,EGFR-TKI 继发耐药,37,肺癌其它驱动基因,1、Her-2基因突变(2%) 2、BRAF V600E基因突变(2%) 3、C-MET基因突变 4、ROS-1基因融合(2%) 5、RET基因融合(1%),38,NSCLC临床亚组的不同反应,N Engl J Med. 2005;353:123-132. Lancet. 2005;366
14、:1527-1537.,39,0%,1,大细胞癌,20%,15,腺鳞癌,0%,33,鳞癌,44.2%,52,腺癌,4.5%,66,吸烟,65.7%,35,不吸烟,48.3%,29,女,16.7%,72,男,25.7%,101,NSCLCs,EGFR突变率,总数,临床特征,Clinical Oncology (2006) 18: 635,40,西妥昔单抗在结直肠癌中的应用,41,RAS蛋白与EGFR,RAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白,可影响细胞增殖 阻断EGFR可阻断该通路 KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活,从而使EGFR阻断无效 在45%的患者中出现KRAS突变,称为KRAS突变
15、型;不存在KRAS突变的KRAS野生型,约占55%,Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007,42,PFS KRAS wild-type,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Months,Progression-free survival estimate,Cetuximab + FOLFIRI,FOLFIRI,KRAS wild-type (n=348) HR=0.68; p=0.017 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 9.9 mon
16、ths mPFS FOLFIRI: 8.7 months,1-year PFS rate 25% vs 43%,NEJM 2009,43,PFS KRAS mutant,KRAS mutant (n=192) HR=1.07; p=0.47 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 7.6 months mPFS FOLFIRI: 8.1 months,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Months,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Progression-free survival estimate,Van Cutse
17、m, NEJM 2009,Cetuximab + FOLFIRI,FOLFIRI,44,临床研究证实:对于KRAS突变的mCRC患者,EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,45,Bypass Pathways and EGFR Resistance,46,其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响,每个基因突变状态检测后,有效率增加的效果图,KRAS 检测,KRAS突变率:41.2%,PIK ex. 20检测,KRAS/BRAF/NRAS野生型中PIK ex.20突变率:3.1%,BRAF 检测,KRAS野生型中BRAF突变率: 7
18、.2%,NRAS 检测,KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率 :4.8%,四基因野生型比例: 50.4%,RR: 24.2%,RR: 36.3%,RR: 38.4%,RR: 39.9%,RR: 41.2%,De Roock W, et, al. Lancet Oncology 2010; 11(8):753-62,绿色代表有效患者的比例,红色代表无应答者,第一个柱状图为未检测基因人群的有效率,下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率,上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率,47,新RAS状态,新型RAS突变:在KRAS exon2野生型患者中,在KRAS 外显子3、4或NRAS基因外显子2、3
19、、4中仍可存在低频突变,突变比占KRAS WT中近20%,定义: RAS野生: KRAS外显子2野生,且KRAS外显子3、4和NRAS外显子1、2、3、 4都野生 RAS突变: 任意KRAS外显子2、3、4或NRAS外显子2、3、4突变,48,4.3%,外显子 1,外显子 2,外显子 3,外显子 4,外显子 2,外显子 3,外显子 4,KRAS,NRAS,12 13,12 13,61,146,59 61,117 146,外显子 1,FIRE3 RAS基因突变检测,1. Heinemann, et al. ESMO 2013,4.9%,3.8%,2%,0%,突变比例,突变比例,KRAS外显子2野
20、生型中:16%为RAS突变患者,49,PRIME n=108 OS P=0.305,PRIME n=108 PFS p=0.326,PRIME研究:RAS突变状态对于帕尼单抗治疗生存影响,KRAS野生RAS突变的患者,PFS及OS在数值上甚至不优于化疗,Pan+CT,CT,50,Suoyou,所有转移性结直肠癌患者需检测ras突变状态(包括k-ras和nras),至少k-ras外显子2状态需明确。可能的话,k-ras其他外显子(E3和E4)和nras突变状态都需明确。 K-ras状态不明或者nras突变的患者不应使用西妥昔或者帕尼单抗,最新NCCN指南2014版V3,51,Bypass Pat
21、hways and EGFR Resistance,52,Loss of Expression of PTEN Predicts Cetuximab Efficacy in Metastatic CRC,53,抗EGFR单抗敏感性分子标记,EGFR 的表达情况、突变情况不能预测单抗疗效 全Ras、BRAF 突变: 抗EGFR单抗对CRC无效 P-TEN 在进一步临床验证中,54,1.伊马替尼,其它靶点药物,55,伊马替尼 慢粒,为一种合成的苯氨嘧啶衍生物,主要治疗慢粒和GIST 慢粒的Bcr-abl嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶 格列卫单药能使98% 的慢粒白血病人获临床血液学的完全缓解,56,伊
22、马替尼 GIST,GIST细胞表达KIT受体酪氨酸激酶 超过90% GIST患者中出现KIT突变 7.5%PDGFRA(血小板衍化生长因子受体)突变,57,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.,GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变,细胞膜,细胞质,外显子 11 (67.5%),外显子 9 (11%),外显子 13 (0.9%),外显子 17 (0.5%),外显子 12 (0.9%),外显子 18 (6.3%),KI
23、T,PDGFRA,79.9%Kit突变, 7.5%PDGFRA突变。 总突变率: 87.4%,外显子 14 (0.3%),58,GIST的突变类型与 患者对格列卫治疗的反应,(1)KIT外显子11突变患者:受益率90 (2)KIT外显子9突变患者:受益率70% (3)无KIT和PDGFR突变患者:受益率近 40%,没有PR和CR病人 (4)PDGFR突变患者(病理诊断为CD117阴性):PR40%,ASCO 2005,59,基因型可指导Glivec的治疗剂量,外显子9突变,治疗的剂量应为每日800mg 疗效更佳 而外显子11突变的患者可为每日400mg,Heinrich et al, ASCO
24、 2005, Abs 0007,60,除伊马替尼对CML的疗效异常显著外,大部分靶向药物的有效率基本都相对较低 原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程,61,2. 索拉非尼,62,63,索拉非尼(Sorafenib , Nexavar )多吉美,多吉美作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖,多吉美作用于VEGFR 和PDGFR,抑制肿瘤血管生成,Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstract A78.,肿瘤细胞,血管内皮细胞,Growth Factor Receptet,VEGFR/PDGFR,随 机 入 组
25、时 间 (周),无 疾 病 进 展 患 者 百 分 数,0,0.25,0.50,0.75,1.00,中位无进展生存期 索拉非尼= 24 weeks 安慰剂 = 12 weeks 危险比 (S/P) = 0.44 p-value 0.000001,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌III期临床 (TARGETs trial),安慰剂 (n = 452),索拉非尼(n = 451),Censored observation,PFS显著延长两倍,64,安慰剂 (n = 452),索拉非尼(n = 451),Censored observation,中位生存期 索拉非尼= 尚未达到 安慰剂 = 14.7 月
26、危险比 (N/P) = 0.72 p = 0.018*,Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌 (TARGETs trial),总体生存期延长39%,65,Overall Survival,SHARP试验(三期):索拉非尼治疗肝癌 OS,66,亚洲:索拉非尼治疗肝癌 OS,67,亚洲:索拉非尼治疗肝癌 PFS,68,3. 舒尼替尼(sunitinib,Sutent),69,舒尼替尼(sunitinib,Sutent),抑制VEGF-R2、R3 和R1 以及血小板衍生生长因子 ( PDG
27、FR-) 、KIT、FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性 对格列耐药的卫的GIST患者仍有效,70,TTP,舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗,71,OS,舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗,72,舒尼替尼一线治疗晚期肾癌 OS,Figlin et al. ASCO 2008. Abstract 5024.,IFN,Sunitinib,73,4.凡德他尼 (vandetanib),74,凡德他尼 晚期甲状腺癌,EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶 FDA批准凡德他尼治疗滤泡性、髓样、未分化甲状腺癌,以及局部进展期和转移性乳状头状甲腺癌的孤儿药(Orphan drug
28、),75,5.拉帕替尼(Lapatinib),76,77,Lapatinib,Lapatinib 为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可同时作用于HER-1 和HER-2 与卡培他滨联合治疗Her-2过表达的晚期或转移性乳腺癌 可逆转内分泌治疗和细胞毒治疗的耐药, 对赫赛汀耐药的晚期乳腺癌仍然有效,N-3-Chloro-4-(3-fluorobenzyl)oxyphenyl-6-5-(2(methylsulfonyl)ethylaminomethyl)-2-furyl-4-quinazolinamine,Xia W, et al. Oncogene. 2002;21:6255-6263.,7
29、7,78,Lapatinib Mechanism of Action,MAPK,Akt,Lapatinib,Sos,PI3K,Shc,Ras,Raf,MAPK,Grb2,ATP,P,Akt,Proliferation Pathway,Survival Pathway,Normal activation by ATP,Activation blocked by lapatinib,Survival Pathway,Proliferation Pathway,Xia W, et al. Oncogene 2002;21:6255-63. Rusnak DW, et al. Mol Cancer T
30、her. 2001;1:85-94.,78,79,Lapatinib 提高TTP. EGF100151 Study,Capecitabine,Lapatinib + Capecitabine,Geyer CE et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006: Poster Presentation.,79,6.替西罗莫司 (temsirolimus),80,目前研究的热门分子靶点,81,替西罗莫司,替西罗莫司(temsirolimus),特异性抑制mTOR(哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白)激酶 mTOR激酶是影响细胞内信号传导途径的重要成分,与调节细胞生长和生存有关 在两项
31、III期临床研究中延长了肾细胞癌患者的OS,J Clin Oncol, 2007, 25(18suppl):,82,mTOR: 肿瘤生长控制中心,83,mTOR: 血管形成控制,84,替西罗莫司(temsirolimus),FDA 批准治疗未经治疗的晚期肾癌 FDA approval, and current indications include the treatment of poor-risk untreated advanced renal cell carcinoma patients,85,7. Dasatinib,86,Dasatinib,Dasatinib是一种口服多激酶抑制
32、剂,抑制的激酶包括BCRABL、SRC家族激酶、c-KIT和PDGFR Dasatinib和ABL的结合对构形的要求并不严格,对imatinib耐药突变细胞仍有活性,87,Dasatinib适应症,伊马替尼(Imatinib /Gleevec)耐药或不能耐受的CML所有病期的成人患者 对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的ALL成人患者,88,CDK4/6抑制剂,8.帕博昔布( palbociclib),89,目前研究的热门分子靶点,90,适应症,Palbociclib通过抑制CDK4和CDK6酶的活性来靶向肿瘤细胞,CDK4和CDK6酶可推动细胞分裂使癌细胞激增,Palbociclib也
33、是首个获批的用于治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂。 与来曲唑联合应用作为治疗ER阳性/HER2阴性绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。,91,9.奥 拉 帕 尼(Olaparib),92,Lynparza是一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)抑制剂,93,目前研究的热门分子靶点,94,PARP 抑制剂,2014 年 12 月,FDA 批准了首款该作用机制的药物奥拉帕尼(品牌名:Lynparza,阿斯利康)用于难治性卵巢癌治疗。其正式获批的适应症范围比较窄,用于可能或疑似有 BRCA-1 或 BRCA-2 突变的及接受 3 种或更多种化疗治疗后卵
34、巢癌进展的妇女。,95,10.美罗华(rituximab),96,单克隆抗体发展,100% Mouse Protein,34% Mouse Protein,10% Mouse Protein,100% Human Protein,Mouse,Fully Human,Humanized,Chimeric,cetuximab,matuzumab,panitumumab,mouse,human,97,美罗华(rituximab),抗CD20人鼠嵌合抗体 美罗华(R-CHOP)已成为治疗滤泡性和弥漫大B细胞性NHL的标准治疗方法,98,美罗华作用的机制,ADCC(抗体依赖的细胞毒作用) CDC(补体依
35、赖的细胞毒作用) 直接抗肿瘤作用(凋亡) 与化疗协同作用,99,Overall survival with 18-month median follow-up,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Survival,p=0.02,00.51.01.52.02.53,No at risk R-CHOP16915913881320 CHOP15913811164240,Years,R-CHOP,CHOP,N Eng J Med 2002:346:235,100,11.赫赛汀(Herceptin),101,Her-2是一种原癌基因,与乳腺癌细胞增殖有关 约2530%的乳腺癌Her-2过度表
36、达 Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短,预后差 是乳腺癌治疗的理想靶点,正常,过表达,Her-2,102,HER2是乳腺癌的独立预后因子,103,HER2阳性是乳腺癌的独立预后因子,Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936,Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413,无病生存概率,104,HER2过表达型内脏转移率显著高于其他亚型,Metzger-Filho O, Sun Z, Viale G, et alJournal of clinical oncology, 2013, 31(25):
37、3083-3090.,内脏转移(%),时间(年),P=0.003,105,HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗进展,CMF,蒽环类,紫杉类,靶向治疗,1 Weiss, R. B., et al. (2003). J Clin Oncol 21(9): 1825-1835. 2 Fisher, B., et al. (1990). J Clin Oncol 8(9): 1483-1496. 3 Mackey, J. R., et al. (2013). Lancet Oncol 14(1): 72-80. 4 Goldhirsch A, et al. ESMO 2012:LBA6; SABCS 201
38、2:S5-2,106,HER-2 检测方法比较,操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高,准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高,成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本低,免疫组织化学(IHC) 检测HER2受体蛋白过度表达,显色原位杂交(CISH),乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志,2009;38(12):1-4.,检测HER2基因扩增的水平,荧光原位杂交(FISH),检测HER2基因扩增的水平,107,HER2阳性判定标准,乳腺癌HER2检测结果判读标准,1. NCCN Clini
39、cal Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. V3.2012. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. V3.2013.,2013最新NCCN指南对HER2阳性判定标准进行了修改,将FISH检测阳性阈值降到2.0,即FISH2.0即可判定为HER2阳性,应接受抗HER2治疗,108,HER2阳性判定标准,Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG. J Clin Oncol. 2013; 31: 3997-4013.,2013最新
40、ASCO/CAP指南对HER2阳性判定标准进行了修改,将IHC和FISH检测阳性阈值降到分别降至10%和2.0 :,109,中国患者HER2检测阳性率情况,3+,0/1+,2+,IHC,CISH 重新检测,-,+,24,20,CISH 重新检测,+,38,19.5,复旦大学附属肿瘤医院、中山医大学肿瘤医院、浙江大学第二附属医院、 苏州大学第一附属医院、307医院5家中心270例前瞻性乳腺癌病例研究结果汇总,110,作用机理: 拮抗HER-2生长信号传递 加速HER-2蛋白受体的内化和降解 ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞 下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子,95%人源化,具有高
41、度亲和性、特异性,显著降低免疫原性,赫赛汀(Herceptin),111,赫赛汀(Herceptin),用于治疗HER2阳性乳腺癌 MBC:生存率提高达45% EBC:复发风险降低52,MBC, 转移性乳腺癌; EBC, 早期乳腺癌,112,赫赛汀(Herceptin),单药治疗乳腺癌的有效率仅21% 与化疗联合效果好 联合辅助化疗能提高治愈率, 降低复发风险, 明显延长PFS 联合新辅助治疗提高有效率,113,赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗,1st line,HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA,Relapse,2
42、nd+ lines,GBG-26 BO17929 EGF104900 Numerous Phase II studies,MBC,Progression,HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006,Adjuvant,NOAH MDACC GeparQuattro Numerous Phase II studies,Neo,EBC,HER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer,114,无论肿瘤大小,赫赛汀均
43、显示DFS获益,Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007,2-5 cm,BCIRG 006,2-5 cm,5 cm,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,0-2 cm,N9831 / B-31,0-2 cm,5 cm,ACDH,2 cm,DCarboH,2 cm,2 cm,2 cm,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,HR,HERA,DFS, disease-free survival,115,无论淋巴结情况,赫赛汀均显示DFS获益,N, node,1-3+ nodes,Favo
44、urs Herceptin,Favours no Herceptin,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,1-3+ nodes,4+ nodes,Not assessed,N9831 / B-31,N-,4-9+ nodes,10+ nodes,DCarboH,N-,N+,N+,BCIRG 006,N-,ACDH,N-,HERA,HR,Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007,116,无论年龄大小,赫赛汀均显示DFS获益,35-49 years,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,HERA,35 years
45、,50-59 years,60 years,N9831 / B-31,40 years,60 years,40-49 years,50-59 years,Favours Herceptin,Favours no Herceptin,HR,Perez et al 2007; Smith et al 2007,117,12.贝伐单抗 Bevacizumab,118,VEGF family ligands and receptors,Biochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2003)
46、 31, 1171-1177,119,Angiogenesis Role in Tumor Growth,120,121,Bevacizumab,93% 人源化 能够识别多种 VEGF 阻断VEGF信号传导 阻断肿瘤血管生成,Bevacizumb, P, P,P,P,VEGF,X,Growth Proliferation Migration Survival,X,122,贝伐珠单抗维持治疗的机制:肿瘤组织中VEGF持续并稳定表达,VEGF,VEGF bFGF TGF-1,VEGF bFGF TGF-1 PLGF,VEGF bFGF TGF-1 PLGF PD-ECGF,VEGF bFGF TG
47、F-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin,123,贝伐珠单抗mCRC维持治疗相关研究,124,维持治疗研究:CAIRO3(2013 ASCO),Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.,维持治疗 卡培他滨 625 mg/m2 bid, 连续 贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w,研究前诱导治疗:XELOX+贝伐 q3w x 6 卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14 奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1 贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1,TT2PD,125,贝伐珠单抗 + 低
48、剂量卡培他滨(8.5个月PFS1),优化一线治疗:贝伐珠单抗联合卡培他滨维持,CAIRO3,一线治疗总PFS: 13 个月,贝伐珠单抗 + XELOX(4.5 个月 诱导),PD1,0,月,7,13,1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,126,Bevacizumab联合GP(GEM/DDP)方案在一线治疗晚期非鳞癌的NSCLC的期临床研究,延长 PFS,J Clin Oncol, 2007, 25(18suppl),Bevacizumab NSCLC,127,Bevacizumab NSCLC,E4599 试验: 贝伐单抗+ 紫杉醇+ 卡铂治疗B 期和期的非鳞 NSCLC与单纯化
49、疗相比 可使有效率从10% 提高到27% 中位无进展生存期从4.5 个月提高到6.4 个月 中位生存时间从10.2 个月提高到12.5 个月,128,NCCN Guidelines: RCC (v.1.2009),Relapse or Stage IV and medically or surgically unresectable,Clinical trial Sunitinib 1 Temsirolimus (1 for poor-prognosis patients, 2B for selected patients of other risk groups) Bevacizumab + IFN 1 High-dose IL-2 for selected patients Nexavar for selected patients And best supportive care,Clinical trial (preferred) Temsirolimus (1 for poor-prognosis patients, 2B for selected patients of other risk groups) Sunitinib Nexavar Chemotherapy 3: gemcitabine o
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