再灌注损伤(研).ppt

1、缺血-再灌注损伤 （Ischemia Reperfusion Injury） 南昌大学基础医学院 病理生理学教研室 蔡震宇,1,?,2,缺血-再灌注损伤/学习要点,1、缺血及损伤: 缺血的概念.原因/疾病、缺血性损伤及机制、血流的恢复措施及再通结果； 、再灌注及损伤： 再灌注损伤机制的研究及思考、再灌注损伤的原因.条件和机制、以及心脏再灌注损伤及保护措施。,3,、缺血的概念：血流中断，组织缺血，导致缺血性损伤。 、缺血的原因：血管破裂、血栓形成、管壁增厚、血管痉挛、 扭曲受压等。 、缺血性疾病：外伤血管破裂、器官血栓形成、动脉粥样硬化、 休克早期、器官蒂扭转及肿瘤压迫等。 、缺血性损伤：萎缩.

2、变性.坏死、凋亡.消失；器官功能减弱； 能量合成下降。 5、损伤的机制: 氧气和营养素的缺乏；代谢产物自身中毒。,第一节 缺血及损伤,4,5,血流再通的实验、临床结果 -再灌注损伤简史(部分案例),1、1955年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结 扎，恢复血流，动物室颤而死亡； 2、1960年，Jennings第一次提出“心肌再灌注损伤”的概 念，即在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而 加重; 3、1967年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通 后的病人发生心肌细胞反常性坏死; 4、1981年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注 时，粘膜损伤更严

3、重。,6,第二节 再灌注损伤,?,7,再灌注损伤机制的实验研究,1、1978年Hearse最先提出”氧反常“概念； 2、1967年Zimmerman首先发现”钙反常”现象； 3、实验证明:迅速纠正缺血组织的酸中毒会出现 “PH反常“现象； 4、实验证明:重新恢复血流，部分缺血区并不能得到 充分的血流灌流，即 “无复流现象”。,8,再灌注损伤实验现象的思考,A.部分案例的缺血性损伤能够恢复 1、缺血缺血性损伤再灌注/ 结果 B.部分缺血性损伤反而加重(再灌注损伤) A.新损伤的叠加(氧自由基、钙超载) 2、再灌注损伤机制分析 B.缺血性损伤的延续(无复流现象),9,再灌注损伤的影响因素/条件,1

4、、缺血时间：缺血时间过短过长都不易再灌注损伤； 2、需氧程度：需氧程度越高如心脑等器官就越易再灌注损伤； 3、侧支循环：缺血后侧支循环容易建立者不易再灌注损伤； 4、再灌注条件：低压.低流.低温.低PH.低氧.低钙.低钠 不易再灌注损伤。,10,缺血时间过短过长都不易再灌注损伤的机制,过短 再灌注损伤期 过长 机制: 缺血 耐受期 可逆性损伤 不可逆损伤 可IPC化 萎缩.变性 细胞死亡,11,心肌预处理/预激(IPC),概念:经过短暂缺血(5-15分钟)，短暂再灌注（5-10分钟）之后， 能延长随后较长时间的缺血耐受时间(2040分钟)。 保护效应:IPC化是机体激发内源性自我保护机制而产生

5、的一种抵抗 缺血损伤的特殊状态。 机制:ATP储备显著增多；糖元储备减少；洗脱H、NH、无机磷酸盐 等代谢产物。 价值:延长心脏手术时间；无心绞痛病史要比有心绞痛病史的患者 心肌梗塞损伤更大。,12,活性氧/氧自由基的作用 钙超载 微血管损伤/白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍,缺血-再灌注损伤的发生机制,13,机制一、氧自由基/活性氧的作用,14,种类：1.氧自由基; 2.脂性自由基; 3.氮中心自由基;,15,1、氧自由基 (oxygen free radical) 概念:以氧为中心的自由基称为氧自由基。 种类:超氧阴离子(O2)、羟自由基(OH) 作用:强氧化性。,16,17,活性氧生

6、成的反应式:,18,19,Fenton型Haber-Weiss反应,20,2、脂性自由基 概念:是指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后 生成的中间代谢产物。 种类： 烷自由基（L）、烷氧自由基（LO）、 烷过氧自由基（LOO）等。,21,3、氮中心自由基 包括一氧化氮（NO）、过氧亚硝基阴离子（ONOO-）,22,23,24,25,26,27,白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发.,2、白细胞呼吸爆发,28,3、线粒体损伤,29,30,31,氧自由基的损伤作用/即强氧化损伤,1.膜:生物膜的脂质过氧化 2.质:蛋白质和酶系功能的抑制 3.核:核酸及染色体的破坏,32,氧自由基的损伤作用

7、/即强氧化损伤,33,生物膜脂质过氧化的结果,1、膜结构的破坏: A.细胞膜脂质过氧化: 导致膜的液态性、流动性和通透性的改变； B.细胞器膜脂质过氧化： 导致溶酶体破裂、线粒体ATP减少、内质网钙处理 障碍钙超载发生； 2、膜蛋白功能的抑制: 膜的受体功能、酶泵功能、离子通道和信号转运功能。,34,细胞膜结构的破坏,氨基酸残基,35,蛋白质和酶系功能抑制的机制,氧自由基导致脂质过氧化、蛋白质过氧化、 酶巯基过氧化，其结果可被丙二醛广泛交联，致 使蛋白质和酶系失活。,36,蛋白质和酶系失活,37,核酸及染色体的破坏,自由基OH对细胞核的毒性最强， 主要表现为染色体畸变和DNA断裂。,38,DN

8、A损伤,39,活性氧/氧自由基的作用 钙超载 微血管损伤/白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍,缺血-再灌注损伤的发生机制,40,机制二、钙超载,1、概念 2、细胞内钙的稳态调节 3、钙超载的产生机制 4、钙超载的损伤作用,41,概念 : 各种原因引起的细胞内钙含量异常 增多并导致细胞结构损伤和功能代谢 障碍的现象，称为钙超载。,42,细胞内Ca2+的稳态调节,43,钙超载/即细胞内钙增多的机制,钙超载形成机制: 1、膜钙通透性增高:膜外板-糖被分离、氧自由基 膜过氧化、钙膜磷脂酶激活； 2、钙泵功能减弱:缺血ATP减少； 3、Na-Ca交换逆向增强及NaH交换的间接激活； 4、钙离子通道的开

9、放:儿茶酚胺增多受体通道开放；,钙超载原因分析: 1、细胞内钙浓度与细胞受损程度呈正相关； 2、缺血数分钟，心肌内钙开始升高；再灌注数分钟，则显著升高，且持续较长时间； 3、钙超载主要原因是由于钙内流增加，而不是钙外流减少；,44,Na-Ca交换逆向增强及NaH交换的间接激活,1、 Na-Ca交换蛋白具有双向转运作用:取决于细胞内外Na梯度。生理状态是Na向内而Ca往外，即正向调节；再灌注时因胞内Na多，则逆向交换增强，即钙超载； 2、 NaH交换增强间接激活Na-Ca逆向交换:再灌注时胞外H迅速冲洗，则H往外而Na向内激活Na往外而Ca向内，即间接激活Na-Ca逆向交换，导致钙超载；,45,

10、46,钙超载的损伤作用,1.线粒体功能障碍:钙线粒体转移ATP消耗增加，且钙盐沉积， 影响线粒体功能； 2.激活磷脂酶: 钙激活磷脂酶，水解膜磷脂，损伤生物膜； 3.促进氧自由基的生成:钙激活钙依赖性蛋白质激酶，催化 氧自由基的形成，产生损伤放大效应； 4.再灌注性心律失常:以快速型心律失常为主， 机制是Na-Ca交换形成一过性离子流； 5.肌原纤维过度收缩:钙超载持续收缩，收缩带出现，心肌纤维 断裂，甚至心肌出血。,47,活性氧/氧自由基的作用 钙超载 微血管损伤/白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍,缺血-再灌注损伤的发生机制,48,机制三、微血管损伤/白细胞的作用,微血管损伤/无复流现象

11、的出现:主要是由于再灌注时血管内皮细胞和白细胞的强烈激活及其相互作用的结果。 1、再灌注时血管内皮细胞被激活且释放并大量合成粘附分子，再加上白三烯和炎症介子的强烈趋化作用，导致它们大量聚集/粘附/激化，从而造成微血管损伤和无复流现象的出现； 2、无复流现象的机制就是激活的血管内皮细胞和白细胞相互作用对血液流变学、微血管口径及血管通透性的影响。,49,粘附分子（adhesion molecule) 指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。 具有维持细胞结构完整；加强细胞信号转导的作用.,50,白细胞的聚集过程,51,52,机制四、高能磷酸化合物生成障碍,1. 线粒体受损,2. ATP合成的前身物质减少,53,第四节 机体主要器官的缺血-再灌注损伤,54,心脏缺血-再灌注损伤,心肌顿抑（myocardial stunning):指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。,1. 缺血-再灌注性心律失常 2. 心肌舒缩功能下降 3. 心肌结构的变化