地中海贫血(全).ppt

1、地中海贫血Thalassemia,高举李强四川大学华西第二医院儿科,一、定义,地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血）：由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成，因而珠蛋白肽链间的正常平衡不能维持，同时正常成人型Hb（HbA：22）合成降低的一种遗传性血红蛋白病。,二、历史回顾,1925年，意大利医生Cooley首次报道5例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例,由于所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，Cooley将其称之为“地中海贫血”（mediterraneananemia）。,1932年，W

2、hipple和Brasford借用希腊语thalassa（,意为“海洋”）将地中海贫血定义为海洋性贫血（Thalassemia）。1940年，美国血液学家Wintrobe报道Cooley贫血患者的家族中存在轻型地中海贫血的患者，指出地中海贫血系常染色体不完全性显性遗传，有纯合子与杂合子之分。在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文Thalassemia译为“地中海贫血”.,三、地中海贫血的分布,地中海沿岸国家：如意大利、希腊、塞浦路斯。非洲：主要在北非国家，阿尔及利亚及利比亚北部、埃及、苏丹和索马里北部亚洲：中东国家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中国、东南亚各国（印度、巴基斯坦、泰国、印

3、度尼西亚、马来西亚等）。中国：长江以南省份，尤其以广东、广西、海南、四川、云南、台湾等省份为多发。,不同种族的人群中地中海贫血基因频率及发病率：在意大利卡拉布里奇地区、西西里岛人群中，-地中海贫血杂合子约为10%。意大利撒丁岛地贫基因携带率约为1/8，夫妇双方均为携带者机率1/64，重型地贫发生率为1/258。希腊7.0%,塞浦路斯15.0%。东南亚：印度3.7%，巴基斯坦4.0%，泰国4.8%。中国：云南4.8%、四川2.37%,贵州2.21%,福建1.83%，广西1.52%、广东：1.08%。,四、Hb的结构和功能,结构：Hb=血红素+珠蛋白血红素=原卟啉+Fe+珠蛋白=1对类肽链+1对非

4、类肽链每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构成一个血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（类和非类）共4个血红蛋白单体构成的四聚体。只有由两条类肽链和两条非链组成的四聚体才是最稳定的。功能：携带O2和CO2,血红蛋白结构示意图,珠蛋白肽链基因,人类及各种动物的Hb其血红素部分都是相同的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽链可分为两大类：类肽链:基因定位于16号染色体、非类肽链：基因定位于11号染色体，,血红蛋白种类：成人Hb：HbA：22HbA2：22胎儿Hb：HbF：22胚胎Hb:Gower1：22Gower2：22Potland：22,-6m-3mBirth3m6m,20,100,80,60,40,0,R

5、elativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.,Percentofglobinchainspresent,正常人血红蛋白组成的演变,血红蛋白肽链组成合成部位出现时间胚胎HbGower122卵黄囊胚胎56周HbGower222卵黄囊胚胎413周HbPotland22卵黄囊胚胎56周胎儿HbF22肝胎儿全程生后25周成人HbA22骨髓胚胎9周以后终生HbA222骨髓出生后,22,五、地中海贫血的分型,、和肽链见于成人正常的HbHbA（22）；HbA2（22）根据肽链合成障碍的不同

6、，将地中海贫血分为-地贫；-地贫；-地贫；-地贫.基因缺陷-地贫主要由基因的缺失（deletion）引起地贫则主要由基因的点突变所致。,六、地中海贫血的病理生理,一种或多种珠蛋白基因缺陷,一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如,其他类型珠蛋白肽链相对过多,珠蛋白肽链合成间的平衡异常,正常Hb的生物合成降低-贫血,过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC，RBC被破坏无效造血和溶血,骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，输血-继发性铁负荷增多症,-地中海贫血,定义：-珠蛋白基因缺失导致链合成障碍(减少或缺如)所致的遗传性溶血性贫血。分型：根据珠蛋白基因缺失程度的不同，分成4种类型：HbBarts胎儿水肿综合征Hb

7、H病标准型地中海贫血静止型地中海贫血,分子生物学特征珠蛋白基因位于16号染色体上。每条16号染色体上有2个珠蛋白基因，一对16号染色体上有4个珠蛋白基因。0地贫：一条染色体上2个基因都缺失。+地贫：一条染色体上只1个基因缺失，另1个正常。,-地中海贫血基因型,链基因示意基因型基因型描述疾病状态/0/0地中海贫血纯合子HbBarts胎儿水肿/0地贫/+地贫杂合子HbH病/0地中海贫血杂合子标准型地中海贫血/+地中海贫血纯合子标准型地中海贫血/+地中海贫血杂合子静止型地中海贫血/正常无,-地贫病理生理,珠蛋白基因缺陷,珠蛋白肽链合成减少或缺如,胎儿期：肽链相对过多HbBarts(4),与非肽链合成

8、之间的平衡异常，过剩的非肽链形成异常Hb,正常Hb生物合成降低,HbH沉积于RBC形成包涵体溶血,生后：链相对过多HbH（4）,宫内缺氧、水肿、死胎,造血代偿性增强，肝脾肿大、骨骼病变,贫血,肠道铁吸收增加，输血-继发性铁负荷增多症,临床表现,HbBarts胎儿水肿（重型地贫）发病机理缺失4个肽链基因，链完全不能合成。胎儿期合成的链因缺乏链，不能形成HbF(22)，大量的链聚合成HbBarts(4)。HbBarts与氧亲和力高，造成胎儿组织严重缺氧。HbBarts结构不稳定，以致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血，胎儿发育不良。,临床表现早产、死产或生后不久死亡。严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾

9、肿大。心脏扩大，水肿、胸腔、心包、腹腔积液。低体重、发育不良。实验室检查小细胞低色素贫血，有核红细胞和网织红细胞明显升高红细胞渗透脆性明显降低Hb电泳：大量Hbbrats、少量HbH,无HbA、HbF,-6m-3mBirth3m6m,20,100,80,60,40,0,Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.,Percentofglobinchainspresent,HbH病（中间型）,发病机理3个肽链基因缺失或缺陷，仅有少量链合成。胎儿期少量链与链形成HbF(22)

10、，故能存活至出生。出生后随年龄增长，链合成迅速增加，由于链合成不足，仅有少量的HbA(22),过剩的链聚合成HbH(4).HbH与氧亲和力高，失去运氧功能，导致组织缺氧。HbH结构不稳定，易变性形成包涵体，红细胞变僵硬，变形能力差，不能通过脾窦，致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血。,临床表现出生时一般无明显症状，肝脾不肿大，但红细胞形态异常.多在婴儿期以后出现溶血性贫血，一般为轻中度贫血，肝、脾肿大，以脾大为主。可出现黄疸，胆结石。继发感染或服用氧化性药物可使溶血性贫血加重。年龄较大患者可以出现类似-地贫的特殊面容。,实验室检查血象：小细胞低色素贫血，网织红细胞升高骨髓象：增生性贫血骨髓象红细胞

11、渗透脆性降低Heinz小体（变性珠蛋白小体）（+）异丙醇试验（+）。Hb电泳：初生：HbBarts约25%，HbH很少随年龄增长：HbBarts，HbH。年长儿：HbBarts微量，HbH0.0240.44,-6m-3mBirth3m6m,20,100,80,60,40,0,Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.,Percentofglobinchainspresent,标准型地中海贫血（Standardthalassemia),发病机理2个肽链基因缺失（0地中海贫

12、血杂合子，+地中海贫血纯合子），链合成仍有相当数量。临床表现临床无症状或症状轻微，无或仅有轻度贫血和血常规改变，易误诊为低色素性营养性贫血。实验室检查红细胞小细胞低色素、渗透脆性降低变性珠蛋白小体阳性脐血Barts含量（0.0340.14)，生后6月时完全消失。HbA2和HbF正常或稍低,静止型地中海贫血（Silentthalassemia）,发病机理只缺乏1个肽链基因,链合成轻微受影响。临床表现没有任何临床症状及血常规改变，仅在进行家系调查或脐带血的血红蛋白普查中才发现（脐血中有少量13%HbBarts)。,地中海贫血,分子生物学特征,0地贫：基因突变导致链完全不能合成。+地贫：基因突变导致

13、链部分不能合成。点突变编码区的移码突变、起始密码突变：形成无功能mRNA，不能合成正常链，产生0地贫。非编码区突变：影响mRNA的剪切加工过程，形成异常mRNA,不能合成正常链或合成减少，导致0或+地贫。影响转录的突变：使转录速率降低，mRNA生成减少，产生+地贫。,珠蛋白基因缺失珠蛋白基因缺失，产生0地贫。由于、基因连锁在一起，根据基因缺失长短的不同，产生、地贫。,基因的突变已发现有100多种，国内已报道28种，常见有6种：41-42（-TCTT）：占45%，缺失4个硷基，造成框架突变，使终止密码提前出现，几乎无-链合成（0地贫）IVS-II654（CT）：约占24%，内含子II中654位点

14、CT硷基替换，导致潜在拼接位点活化，mRNA加工异常，不能翻译成正常的链（0地贫）。17（AT）：约占14%，导致终止密码TAG形成，链不能合成（0地贫）。,TATA盒-28（AT）：约9%，突变位于起始位点上游的启动子TATA盒，使转录效率降低，mRNA生成量减少（+地贫）。71-72（+A）：约2%，在71和72位插入1个硷基A，造成阅读框架改变，mRNA不能翻译为正常链（0地贫）。26（GA）：占2%，链26密码子由G变A（HbE），影响了mRNA加工，EmRNA合成减少，链减少（+地贫）。,地中海贫血基因型,基因型基因型描述疾病0/00地贫纯合子重型地贫0/+0地贫和+地贫双重杂合子重

15、型地贫+/+地贫纯合子中间型地贫0/0地贫杂合子轻型地贫+/+地贫杂合子轻型地贫/正常正常人,-地贫病理生理,-珠蛋白基因缺陷,珠蛋白肽链合成减少或缺如,HbF比例显著增高,HbA2增高,珠蛋白肽链合成间的平衡异常,正常HbA生物合成降低,溶血(原位、外周）,多余的链形成包涵体沉积于RBC,缺氧,骨髓造血和髓外造血代偿性增强-骨骼病变、肝脾肿大,贫血,肠道铁吸收增加，反复输血-继发性铁负荷增多症,地贫发病机理,珠蛋白基因缺陷，链合成减少或不能合成，、链合成代偿性增加，HbF(22)、HbA2（22)升高。过剩的链在红细胞内沉淀形成包涵体，使幼红细胞膜受损而在骨髓内破坏，产生无效红细胞生成（原位

16、溶血）。含有包涵体的红细胞进入血液循环，在脾脏破坏,产生溶血性贫血。溶血和贫血引起骨髓造血和髓外造血亢进，骨骼改变和肝、脾肿大。溶血和反复输血导致含铁血黄素沉着症。,重型地中海贫血（Thalassemiamajor)或Coolyanemia,临床表现0地贫纯合子或0/+地贫杂合子出生时正常，半岁左右（312月）发病慢性进行性贫血：苍白、轻度黄染、生长发育迟缓。肝脾进行性肿大。特殊外貌铁血黄素沉着于心、肝、胰腺、垂体引起相应症状，心衰为主要致死原因。,实验室检查血象：Hb0.4），HbA2正常。X-ray：内、外板变薄，髓腔增宽，骨小梁增粗（竖发征）预后需要终生输血，如不治疗，多于5岁前死亡。,

17、中间型地中海贫血（Thalassemiaintermedia)临床表现+地贫纯合子介于轻型和重型之间，中度贫血，肝、脾轻中度肿大，可有黄疸，骨骼改变轻。实验室检查血象：小细胞低色素贫血骨髓象：增生性贫血骨髓象红细胞脆性降低HbF升高（0.40.8)，HbA2正常或升高预后可能需要输血，病人可活至成年甚至老年。,轻型地中海贫血（thalassemiaminor),临床表现0地贫杂合子（0/）、+地贫杂合子（+/）无症状或仅有轻度贫血，可有轻度脾大。多在家系调查时发现。实验室检查红细胞形态正常或轻度改变，红细胞脆性正常或降低HbA2升高（0.0350.06)，HbF正常。预后寿命与正常人相似。,地

18、中海贫血的诊断,家族遗传史典型的临床表现（重型地贫为例）自幼起病（36月）慢性进行性贫血，面色苍白，黄疸肝脾肿大，腹部膨隆地中海贫血面容：颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平体格发育落后，智力发育迟滞,实验室检查外周血象：小细胞低色素性贫血骨髓象：红系增生极度明显，粒红比例倒置RBC渗透脆性降低抗碱血红蛋白HbF的测定血红蛋白电泳：检测异常Hb条带（HbH）变性珠蛋白小体生成试验,地中海贫血的治疗,治疗原则轻型病例，无须治疗。中型及重型病例（地贫）：维持一定Hb浓度，保证患儿正常生长发育，防治铁负荷过重。,输血疗法(BloodTransfusion)适应症：中、重型地贫，为替代疗法，但不能根治。低量输血：仅在贫血严重时才输血，维持Hb6070g/L.高量输血：维持Hb100g/L，保证患儿生长发育，减少骨骼损害。采用成分输血：输注浓缩红细胞（RBCConcentrate)，3ml/kg，提高Hb10g/L。先反复输注使Hb达120150g/L，然后1015ml/kg.次，34周一次，维持Hb90100g/L。危险性：继发性铁负荷增多症：1ml全血含0.5mg铁。输血相关性疾病：丙型肝炎、爱滋病正规治疗者寿命可接近正常健康人,11岁重度地贫患儿，接受正规高量输血，生长发育接近正常同龄儿童,4岁重度地贫患儿，特