晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略

1、晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理策略,方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,-2014年ASCO会议给我们的提示,.,杭州空气质量，PM2.5经常爆表,.,黄山市,晚期NSCLC治疗回顾,1970,1980,1990,2000,2006,DDP1978,易瑞沙2003,TAX+GEM1998,CBP1978,NVB1994,DOC1999,BSC,铂类单药/二代,三代铂类,靶向+化疗,DOC2002,12+M,特罗凯/力比泰2004,贝伐单抗2006,8-10M,2-4M,6M,艾克替尼2011,.,不可切除晚期NSCLC药物临床研究发展路径,增效研究重视毒性减毒方案研究,化疗时代,靶向时

2、代,生活质量考虑,疗效考虑,个体化标记研究（预测疗效、预测毒性、筛选有效人群）,临床研究延续的是增效减毒之路,+,+,.,主要内容,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理2014ASCO晚期NSCLC治疗进展,晚期NSCLC治疗,第一步：明确病理组织学类型,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,.,NCCNguidelineNSCLC2010.V.1NCCNguidelineNSCLC2014,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,病理学：诊断的基石,.,非小细胞肺癌诊治过程概述,.,巧妇难为无米之炊组织学样本是病理诊断的前提,病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助病理学家获得组织样本,外科淋巴结活

3、检胸腔镜纵隔镜EUBS手术活检,内科经皮肺穿刺活检EBUS气管镜活检TBLBEUS,.,这些分子诊断，密切关系着患者的治疗选择,.,病理科的未来发展方向,对疾病过程有独一无二的理解是知识的综合者能够获得所有必需的诊断资料对指导治疗的检测负有责任,.,NSCLC病理组织学分型的演变,晚期非小细胞肺癌患者任何时候都应尽可能进一步细分为更为明确的类型，如腺癌或鳞状细胞癌尽可能对肺腺癌明确病理亚型,TravisWD,etal.JThoracOncol2011:6:244-285.,.,过去，我们只要分清小细胞/非小细胞，腺癌/鳞癌即可,.,LiT.JClinOncol.2013(adaptedfrom

4、PaoW.LancetOncology.2011;12:175-80.),而且，我们正快速进入NSCLC分子靶向治疗时代,.,东亚裔腺癌的基因图谱：,SeoJS,etal.GenomeRes2012;22:2109-2119.,即便明确驱动基因谱，但2013年前我们只有EGFR-TKIs,.,.,NSCLC治疗基石：分期和病理分型,组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响疗效：培美曲塞用于非鳞癌患者的疗效安全性：在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜在致命性大出血,ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51ohnsonDH,etal.

5、JClinOncol.2004;22(11):2184-91,BAC,腺鳞癌,SENSITIVERESISTANT,腺癌,小细胞,分化程度,TS酶表达,培美曲塞,.,贝伐单抗禁用于肺鳞癌,化疗贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者,JohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91,.,全新的组织学分类,Travi

6、sWD.ClinChestMed2011;32:669692.,2011非小细胞肺癌病理学更新,.,腺癌Vs.鳞癌(小活检和/或细胞学分类),如病理医生不能在光镜基础上对肿瘤明确分类，则应该借助于免疫组化和/或组织化学染色等进一步分类，同时在病理报告中注明分类是在进行了免疫组化或组织化学染色的基础上得出的；应尽可能少用非特殊类型非小细胞肺癌这一术语,TravisWD,etal.JThoracOncol2011:6:244-285.,.,晚期肺癌：小活检及细胞学分类IASLC/ATS/ERS新观点,病理学家在肺癌个体化医学中扮演重要角色采用免疫组化法对NSCLC-NOS进一步分类建议使用特殊染色

7、需要多学科团队参与晚期肺癌患者的诊治通过沟通，病理学家可以获得足够多的组织进行检测多学科团队有助于诊断,NSCLC-NOS：非小细胞肺癌-组织学类型不明确型,TravisWD,etal.JClinOncol.2013;31(8):992-1001.,晚期NSCLC治疗,第二步：根据组织学分型进行分子检测,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,.,基因突变检测流程,肿瘤标本采集,标本处理评估,突变检测,患者,临床医生,胸外科或肿瘤相关科室医师,内镜医师,收集肺癌组织标本,病理科医生,准备样本,实验操作及结果分析,实验室人员,报告结果给临床医生,肿瘤科医生放疗科医生呼吸科医生胸外科医师,.,.,EGF

8、R基因突变检测影响因素-方法学因素,ME-PCR/Sequencing,O,=产物转移/加入试剂/开管操作,qPCR:Real-timeDetection,PCR,Clean-up,SequencingRxn,CapillarySequencing,PCR,PCR,Clean-up,SequencingRxn,CapillarySequencing,PCR,Hetero-duplex,CapillaryElectro-phoresis,ARMS95%CI:0.54-1.26;P=0.180)并未因交叉可能造成的潜在干扰效应而对分析进行校正120/171(70%)化疗患者在疾病进展后接受克唑替尼

9、治疗,a通过IRR；b在交叉至克唑替尼组之前；cPearson2检测；d在客观缓解患者中；eKaplan-Meier法；fBrookmeyer-Crowley法,MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.,总结与结论,PROFILE1014达到主要终点，一线克唑替尼与含培美曲塞化疗相比，可延长ALK-阳性NSCLC患者的PFS与标准化疗相比，一线克唑替尼可显著提高肿瘤缓解率，且该种改善具有统计学意义OS数据并未成熟一线克唑替尼治疗的安全性可接受，与既往报告情况一致这些结果支持克唑替尼作为既往未接受过治疗的晚期ALK-阳性非鳞状NSCLC患者的标准治疗,MokT,etal.2

10、014ASCOAbstract8002.,ASCEND-1研究结果：Ceritinib治疗晚期ALK+NSCLC,KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.,ALK基因靶向药物治疗,ASCEND-1：研究设计,主要目的：确定Ceritinib的抗肿瘤疗效和安全性,*9例ALK+患者存在NSCLC之外的肿瘤*均接受克唑替尼治疗，其中5例也接受alectinibALKi:ALK抑制剂；RD:推荐剂量,KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.,Ceritinib(750mg/d)治疗ALK+NSCLC患者的总缓解率,*基线后未进行评估，或基线后评估的总缓

11、解情况并非是CR、PR、SD或PD,KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.,较之基线的最佳百分比变化(NSCLC),*基线可测量疾病且至少具有一个基线后评估值的患者(目标病灶缓解情况未知或总缓解情况未知),KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.,ALK+NSCLC患者的PFS,KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.,与AE相关的剂量降低(750mg/d),59%(150/255)患者至少进行过一次剂量降低9.4%(24/255)患者由于AE而退出研究3.9%(10/255)患者出现ILD/肺炎*3例终止研究药物治疗，

12、包括1例致死病例剩余的ILD/肺炎事件通过剂量调整和/或中断来进行管理,*1例接受700mg的患者也发生肺炎ILD：间质性肺病,KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.,脑转移患者的Ceritinib疗效,可测量脑转移研究者确定的，采用RECIST1.0进行测量；最长直径为10mm或以上既往未接受放疗，或既往接受放疗但放疗后病灶再次生长,KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.,基线脑转移患者Ceritinib总缓解情况,KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.,Ceritinib治疗显示出脑部抗肿瘤活性,OIRR：颅内总

13、缓解率,KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.,基线可测量脑转移患者的颅内总缓解率,总结与结论,在既往接受或不接受ALKi治疗的患者中，均可观察到较高的持续缓解率和PFS延长；在既往未接受ALKi治疗的患者中，中位DOR和PFS未达到在所有患者中，最常见的AE为恶心、呕吐和腹泻，但大部分为1/2级在基线脑转移亚组中，对于既往接受或不接受ALKi治疗的患者Ceritinib也均表现出较高的持续缓解率和PFS延长Ceritinib治疗表现出治疗脑转移活性,KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.,克唑替尼治疗MET扩增晚期NSCLC的疗效与安全性,

14、CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.,MET基因靶向药物治疗,研究背景,MET扩增存在于某个肺癌亚组中克唑替尼是ALK,MET与ROS的选择性抑制剂，在临床相关剂量下对于三个靶点有很高的抑制率,CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.,克唑替尼首个人体临床研究(研究A8081001),CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.,R2PD=推荐进入II期研究的剂量,NSCLCMET扩增队列：患者主要入组条件,18岁，组织学确认为晚期NSCLC，且可测量疾病(RECISTv1.0)足够器官功能从既往治

15、疗或手术的急性毒性中恢复(CTCAE1级)既往未接受抗MET或HGF靶向治疗,CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.,研究状态与患者分布,数据截止时出现7个死亡事件(MET低表达2例；中表达2例；高表达3例)所有死亡事件均因疾病进展所致，并且发生与末次给药28天后,*数据截止到2014年4月15日,CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.,患者与疾病特征,CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.,MET中/高表达队列的肿瘤缩小情况,a确认的客观缓解b基于研究者评估cMET中表达组2例患者为不确认的

16、PR，二次评估时仍无法确认,CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.,ORR,CamidgeDR,etal.2014ASCOAbstract8001.,总结,MET扩增性疾病是NSCLC新的一组可作为治疗靶点的分子学亚型，尤其多见于有吸烟史的患者克唑替尼治疗MET中/高扩增NSCLC观察到临床活性(广泛的疾病稳定或肿瘤缩小)克唑替尼250mgbid的耐受性良好，不良事件可管理值得在MET扩增晚期NSCLC患者中进一步评估克唑替尼的治疗效果评估与克唑替尼临床获益最为相关的MET/CEP7比率的探索性研究正在进行之中,CamidgeDR,etal.2014ASCOA

17、bstract8001.,比较Onartuzumab联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗复治IIIB或IV期NSCLC：多中心、随机、安慰剂对照关键III期研究METLung全球研究,SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.,Onartuzumab,分子靶向药物治疗+免疫治疗,研究设计,Onartuzumab：单臂(单价)的抗MET抗体，结合MET，不触发二聚化和活化,中位随访7.7个月,SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.,基线特征,*为分层因素,SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.,OS,Spige

18、lDR,etal.2014ASCOAbstract8000.,PFS,SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.,发生率15%的不良事件,SpigelDR,etal.2014ASCOAbstract8000.,总结,III期METLung研究未能证实二/三线治疗MET阳性患者的II期研究结果增加Onartuzumab无OS,PFS,ORR获益大部分临床亚组得到一致的结果根据METFISH状态，两组也没有OS,PFS,ORR差异EGFR突变人群中也没有获益不良事件可耐受，主要为周围性水肿、低白蛋白血症，为MET抑制后的类效应期待探索性生物标志物分析,SpigelDR,

19、etal.2014ASCOAbstract8000.,Nivolumab+厄洛替尼用于EGFR突变的晚期NSCLC患者的安全性和疗效,RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8022.,分子靶向药物治疗+免疫治疗,Nivolumab（Anti-PD-1),研究设计,厄洛替尼是FDA批准的一线用于EGFR突变NSCLC的药物，mPFS=10.4个月Nivolumab单药可改善晚期NSCLC患者的生存临床前研究显示EGFR通路激活PD-L1表达，EGFR驱动肺癌有免疫逃逸分析指标：ORR和PFS(RECIST1.1标准),RizviNA,etal.2014ASCOAbstract

20、8022.,研究设计,21例患者报告治疗相关不良事件主要为皮疹、乏力、甲沟炎、腹泻和皮肤开裂，绝大部分为1或2级(76%)，未出现肺炎,研究结论：该中期分析显示Nivolumab联合厄洛替尼可为TKI耐药EGFR突变型晚期NSCLC患者带来持久的临床获益且安全性良好,RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8022.,仅纳入基线靶病灶患者以及基线后靶病灶至少得到一次评估且无缺失数据的患者,分子靶向药物治疗+免疫治疗,比较吉西他滨/顺铂+Necitumumab与单纯吉西他滨/顺铂一线治疗IV期鳞状NSCLC的多中心随机开放III期SQUIRE研究,ThatcherN,etal.

21、2014ASCOAbstract8008.,三、化疗与免疫治疗的结合,SQUIRE：研究设计,主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性探索性终点：EGFR蛋白表达(IHC、H-评分),患者选择并非基于EGFR蛋白表达影像学肿瘤评估(研究者解读)：基线和每6周进行一次直到PD强制性进行组织收集,ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.,基线特征,ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.,OS(ITT),ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.,中位随访：Gem-Cis+Neci25.2个月；Gem-Cis24.8个月,OS亚组分析,ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.,PFS(ITT，研究者评估),ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.,肿瘤缓解情况(ITT),ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.,研究后全身治疗(ITT),ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.,安全性,ThatcherN,etal.2014ASCOAbstra